Вероятность повторения хромосомной аномалии у плода. Эндокринные болезни при аномалии хромосом. Хромосомные исследования плода

Наличие идеальных анализов и замечательное самочувствие беременной, ее юный возраст и безупречный анамнез (информация о перенесенных заболеваниях, условиях жизни, операция, травмах, хронической патологии, наследственности и под.) еще не являются 100% гарантией, что у ребенка нет хромосомных аномалии.

Хромосомные аномалии плода. Признаки

Признаки наличия хромосомной аномалии (ХА) плода во время беременности:

угроза выкидыша или, как минимум, тянущие боли внизу живота с ранних сроков беременности и на протяжении всей беременности,
низкий уровень АФП и РАРР-А и повышение ХГЧ на сроке ,
шейная плода складка более 2 мм на сроке ,
малая активность плода (шевеления),
увеличение лоханок почек по УЗИ на сроках ,
отставание роста трубчатых костей, начиная с ,
ранее старение плаценты,
гипоплазия плаценты,
гипоксия плода,
плохие показатели допплерометрии и КТГ,
маловодие/ многоводие.

Каждый из этих признаков в отдельности и даже все вместе могут быть вариантами нормы.

Диагностика ХА

Из обычных анализов наиболее информативен первый скрининг или двойной тест. Его надо делать строго на сроке . Он состоит из УЗИ плода (особенно важен замер шейной складки) и анализа крови на АФП, РАРР-А и ХГЧ.

Анализ не дает точного ответа на вопрос о наличии или отсутствии ХА. Его задача — рассчитать риски в зависимости от результатов, а также возраста и анамнеза беременной. Второй скрининг, так называемый "тройной тест", не информативен для выявления ХА. Узнать точно, есть ли у будущего ребенка ХА, можно только при помощи инвазивных методов — биопсии хориона, забора пуповинной крови, анализа амниотической жидкости. Цель этих анализов — определение кариотипа плода. Точность — 98%. Риск выкидыша — 1-2%. ХА не лечатся. После выявления ХА все, что может предложить медицина, — прерывание беременности.

Делать этот анализ или нет?

При принятии решения необходимо ответить на следующие вопросы:

не превышает ли риск выкидыша риск наличия ХА у плода?
будете ли вы прерывать беременность в случае выявления ХА?
какую ХА подозревают врачи, какой прогноз для здоровья ребенка?
готовы ли вы к рождению ребенка с ХА?

Причины возникновения хромосомных аномалий

Однозначных причин возникновения ХА не известно. Повышенный риск существует, если:

возраст матери и отца превышает 35 лет,
есть ХА у кровных родственников,
есть сбалансированная транслокация у кровных родственников или у родителей,
родители работают на вредных производствах, семья проживает в экологически неблагополучном районе.

Механизм возникновения ХА

ХА возникает у плода в момент образования зиготы, т.е. при слиянии яйцеклетки и сперматозоида. Материнская и отцовская клетка несут по 23 хромосомы (23 от мамы и 23 от папы). Обе клетки могут уже нести в себе "ломаные" хромосомы (даже если мама и папа абсолютно здоровы). Сбой может произойти и в момент слияния двух абсолютно здоровых родительских клеток. В этом случае "расходятся" неверно хромосомы плода. Этот процесс еще не изучен и не поддается контролю.

ХА — хромосомные синдромы

Изучено и описано более 300 хромосомных синдромов.

Учитывая, что у человека 23 парных хромосомы и существует несколько видов аберрации, количество хромосомных синдромов, не описанных в литературе и возникающих вновь, не ограничено.

Аберрации могут быть разные: полные и частичные трисомии, делеции, моносомии, мозаицизм транслокации и т.д. Выраженность признаков при хромосомном синдроме зависит от вида аберрации. Самый благоприятный вид — сбалансированная транслокация. Люди с такими изменениями ничем не отличаются от обычных, их особенность может быть выявлена только путем кариотипирования, однако у них повышен риск рождения детей с хромосомными синдромами — от 10 до 50% (средний риск в популяции — 5%).

Следующий наименее "травматичный" вид аберрации — мозаицизм, при котором хромосомное нарушение проявляется не во всех клетках и/или органах. Частичные трисомии и делеции дают уже значительные пороки развития, порой не совместимые с жизнью.

Самый тяжелый вид — полная трисомия или моносомия хромосомы.

Большая часть беременностей с хромосомной патологией плода отторгается самим организмом на самых ранних сроках или на сроке 20-23 недели, так как при хромосомной патологии плода велика вероятность различных патологий беременности (невынашивание, угроза выкидыша, гипертонус матки, преждевременное старение плаценты, токсикоз, гестоз, гипоксия плода и т.д.). Также многие малыши не доживают до года ввиду множественных пороков развития. Средняя продолжительность жизни людей с ХА — 30 лет, но есть описанные случаи пациентов с ХА доживших до 60 лет и более.

Развитие людей с ХА

Люди с хромосомными синдромами могут быть как тяжелыми инвалидами, так и абсолютно полноценными членами общества, получившими полноценное образование и имеющими обычную работу. Все зависит от вида аберрации, общего состояния организма и труда родных и близких. В большинстве случаев люди с хромосомными синдромами могут себя обслуживать, общаться, выполнять посильную работу. Интеллект снижен, есть хронические заболевания органов и систем организма.

Их называют солнечными детьми, они приносят родителям много светлой радости и самого большого горя. Дети с синдромом Дауна могут родиться в абсолютно любой семье. Даже если до этого рождались здоровые дети, все равно есть вероятность, что клетки при делении дадут сбой, и кариотип (набор хромосом) новорожденного будет представлен 47 хромосомами вместо положенных 46. При этом хромосомы последней 21-й пары будут абсолютно одинаковыми. Отсюда и название диагноза — трисомия 21. В настоящее время выявить синдром Дауна позволяют маркеры хромосомной патологии плода. Иначе говоря, это признаки, по которым врач может предсказать, родится ребенок здоровым или нет.

Главные виды маркеров

Признаков синдрома Дауна довольно много. Необходимо сразу отметить, что не стоит паниковать, если вдруг врач написал о наличии одного из них. Даже если маркеров будет несколько, ребенок с большой долей вероятности сможет родиться здоровым. Итак, основные физические патологии плода можно рассмотреть на УЗИ. Главный признак — это увеличение воротникового пространства. На 10-12 неделе ширина шейной складки не должна превышать 2,5-3 мм. Однако если превышение присутствует, то ничего страшного. Даже если толщина будет составлять около 9 мм, все равно вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна не будет 100%-ной. При незначительных превышениях вероятность патологии минимальная.

Очень частый признак хромосомной патологии плода, которого пугаются будущие мамы, — реверсивное движение крови в пуповине. Это действительно достаточно серьезное нарушение, которое может привести к разрушению плода. Вместе с тем на малых сроках беременности реверсивный кровоток может быть выявлен ошибочно. Он может проходить не по самой артерии, а по полым венам, где он вполне может существовать без ущерба для ребенка. В то же время при подобных подозрениях стоит почаще приходить на осмотр.

Внешние маркеры патологии плода на более поздних сроках беременности могут быть следующими: наличие маленького подбородка, учащенное сердцебиение, плоская переносица, «монгольский» эпикантус. Конечно, влияют на постановку диагноза и другие аномалии, которые могут определить опытные врачи. Особая форма ручек, ножек, лица, затылка — все это может быть дополнительным признаком синдрома Дауна. При исследовании нужно обращать внимание на наличие кисты пуповины, отечность спины, длину носовых костей.

Что касается химических показателей, то врачи традиционно изучают уровень белка РАРР-А. В норме у беременных женщин концентрация белка повышается, поэтому его низкий уровень может свидетельствовать о развитии синдрома Дауна и других патологий.

УЗИ — первый этап обследования

Ультразвуковое исследование проводится как в 10-12 недель, так и на более поздних сроках беременности. Конечно, главным образом оно направлено на выявление замершей или внематочной беременности. Но если, например, есть угроза появления ребенка с синдромом Дауна, то врач-эхоскопист заостряет внимание именно на этом.

При подозрениях на трисомию УЗИ проходит по определенному плану. В первую очередь выявляется, есть ли увеличение толщины воротникового пространства. Далее анализируются носовые кости плода, присутствует ли их уменьшение. Иногда носовые кости вовсе отсутствуют, что тоже является маркером хромосомной патологии. Заключительный этап внешнего осмотра — выявление лицевого угла. Если он составляет более 88,5 градусов, то это тоже относится к признакам возможного заболевания.

Вторая часть ультразвукового исследования относится к осмотру сердечно-сосудистой системы плода. Осматривается венозный проток на предмет реверсивного движения крови, трикуспидальный клапан сердца, выявляется наличие различных аномалий. Проверяется и частота сердечных сокращений.

Ультразвуковое исследование беременных делается двумя способами. Первый является классическим — он проводится снаружи, проверяется брюшина. Второй способ — трансвагинальный. Он довольно неприятный, к тому же женщину обязывают выпить около полулитра воды перед обследованием. Трансвагинальный метод подразумевает инвазию посредством специального влагалищного датчика. Этот способ более точный, например, воротниковое пространство он измеряет почти идеально. Однако, надо понимать, что любое УЗИ может не дать полной картины. Например, из-за обвитой вокруг шеи пуповины измерить воротниковую зону абсолютно нереально. Телосложение женщины может быть таким, что плод едва можно рассмотреть. Кроме того, большую роль играет опыт врача. Он должен не только хорошо уметь проводить измерения, но и знать мельчайшие нюансы строения плода. Именно поэтому к хорошим медикам всегда запись на месяц вперед.

Первое УЗИ делают обычно на сроке от 12 до 13 недель. Оно позволяет выявить начальные маркеры угрозы синдрома Дауна. Второе УЗИ осуществляется на 20-22 неделе, третье — незадолго до родов. Обычно на них опытный врач с вероятностью до 70-80% может сказать о наличии хромосомных отклонений.

Биохимический скрининг

Как правило, врачи направляют на биохимический скрининг несколько раньше УЗИ. Делается это именно потому, что если скрининг покажет вероятность синдрома Дауна и других отклонений, то на УЗИ это можно более тщательно проверить. Стоит отметить, что в некоторых городах России такой анализ является обязательным для всех беременных женщин. Но кое-где его проходят добровольно. Поэтому лучше его сделать до УЗИ.

Биохимический скрининг подразумевает, что у женщины берут на анализ венозную кровь. Есть одно маленькое, но очень важное условие: делать эту процедуру нужно только с 11 по 13 неделю беременности. После 14 недели значимость белка РАРР-А для исследования значительно теряется, поэтому и диагностика будет очень неточной.

Итак, как все это работает? Белок PAPP-A является частью гормона под названием хорионический гонадотропин, его еще во всех документах и справках обозначают аббревиатурой ХГЧ. Этот гормон является важнейшим показателем при беременности. К 10 неделе концентрация ХГЧ достигает своего максимума. Однако чрезмерно высокий уровень этого гормона может косвенно указывать на наличие хромосомной патологии. А если уровень РАРР-А-белка при этом будет очень низким, то вероятность трисомии 21 во много раз увеличивается. Нижний уровень белка составляет 0,5 МоМ, а верхний предел концентрации ХГЧ — 2 МоМ. Поэтому, если эти показатели критически нарушены, самое время проверить плод на УЗИ.

Учитывая, что технологии постоянно развиваются, последние разработки позволили выпустить полоски для определения показателей ХГЧ и PAPA-A в моче. Но поскольку результаты этих полосок пока не очень точные, в крупных больницах продолжают брать на анализы кровь.

Помимо PAPP-A биохимический скрининг может подразумевать исследование и других гликопротеинов. Так, например, во втором триместре беременности о синдроме Дауна может сказать высокая концентрация гликопротеина SP1. Если для здорового плода она равна 1 МоМ, то для больного — 1,28 МоМ. Вместе с тем повышение SP1 может быть обусловлено и другими факторами. Точность диагностики синдрома Дауна по этому параметру составляет всего 20%.

Ингибин А — гликопротеин, один из основных маркеров хромосомной патологии. Его смотрят в первом и во втором триместре беременности. Если значения концентрации ингибина А составляют 1,44-1,85 МоМ, тоже имеется большая вероятность рождения ребенка с трисомией 21.

Проведение расчетов

Абсолютно любое исследование маркеров не может дать точного диагноза. Можно лишь подсчитать вероятность рождения ребенка с хромосомными патологиями. Учитывая, что параметров исследуется много, правильный подсчет закономерностей и вероятностей отнимал бы у врачей очень много времени. Поэтому для расчетов используется специализированное программное обеспечение. Посредством этого ПО производится расчет индивидуального риска.

Как интерпретировать результаты обработки маркеров?

Если компьютер подсчитал, что риск рождения ребенка с патологиями ниже, чем 1:1000, можно особо не беспокоиться.

В этом случае даже нет никакого смысла идти на повторные обследования. Если риск более высокий, например, от 1:999 до 1:200, тогда лучше сделать повторный биохимический скрининг во втором триместре, а в 15-17 недель снова пройти УЗИ. Опять же при средних показателях риска шансы родить здорового ребенка все равно остаются максимальными. Если же риск составляет пропорцию 1:100 или большие показатели, например, 1:10, тогда беременности придется уделять больше внимания, пройти необходимые повторные обследования.

Если компьютер выявил высокую вероятность патологии, стоит еще раз самостоятельно просмотреть данные анализов. Их могли просто неправильно ввести в компьютер, да и сами обследования могли быть проведены с ошибками. Учитывая, что врачи работают с огромным количеством беременных, очень большую роль играет человеческий фактор. Поэтому и радоваться, что система показала маленькую вероятность наличия у плода СД, тоже особо нечего. Риск существует всегда.

Стоит помнить, что обследования, назначаемые на поздних сроках беременности, являются менее точными, чем на ранних. Если не удалось сделать скрининг в промежуток 10-14 недель, то более поздние анализы на десятки процентов снижают вероятность выявления аномалий.

Точность исследования можно повысить и при изучении гипергликозилата ХГЧ, протеина S100 и некоторых других маркеров. В обычных клиниках такими исследованиями занимаются редко, но вот в частных лабораториях и кое-где за рубежом такие услуги предоставляются. Эти маркеры дают около 60% точности в выявлении СД.

Факторы, влияющие на развитие хромосомных патологий

Конечно, биохимические и физические маркеры хромосомной патологии позволяют с высокой долей вероятности предсказать риск рождения ребенка с аномалиями. Однако женщины, которые только планируют завести ребенка, часто задумываются о предварительных факторах, которые могут повлиять на развитие подобных отклонений. Для опасения есть вполне основательный повод, ведь по статистике на 700-800 детей рождается 1 ребенок с синдромом Дауна.

В определенной степени на хромосомные мутации влияет наследственность. Например, если в роду у мужа были родственники с синдромом Дауна, риск несколько увеличивается. Хотя точно установлено, что прямой передачи болезни из поколения в поколение здесь нет. Более того, если семейная пара родила больного ребенка, она вполне может родить других здоровых детей. Риск, конечно, увеличивается, однако не является абсолютным. Наблюдается и другая интересная закономерность. Например, если один из однояйцевых близнецов болен СД, то обязательно болен и второй. А вот если близнецы дизиготные, тогда, как правило, хромосомной мутации подвержен лишь один ребенок.

Учеными выявлено также, что риск увеличивается, если в роду присутствует какая-то серьезная болезнь, передаваемая по наследству. Есть закономерность, по которой сахарный диабет, передаваемый по наследству, увеличивает риск рождения ребенка с СД.

Возраст матери тоже сильно влияет на возможное рождение ребенка с хромосомными аномалиями. Поэтому врачи рекомендуют рожать детей как можно раньше. После 42 лет риск многократно увеличивается. Однако встречают новорожденных с синдромом Дауна и у 20-летних рожениц. Возраст отца также может в определенной степени влиять на увеличение вероятности аномалий. Обычно если суммарный возраст пары превышает 70 лет, тогда во время беременности стоит пройти полное обследование на наличие маркеров.

Радиационное излучение, серьезная болезнь во время беременности, переживания могут повлиять на рождение детей с СД.

Конечно, точных факторов, влияющих на рождение детей с отклонениями, генетики установить не могут. И вряд ли женщина, искренне любящая мужчину, откажется от зачатия с ним из-за какой-то генетической болезни. Но вот постараться родить ребенка в более раннем возрасте, до 35 лет, вполне можно.

Что делать, если обнаружены маркеры и большая вероятность рождения с СД?

У каждой женщины свои понятия нравственности и совести. Статистика показывает, что при проведении УЗИ и биохимического скрининга вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна получается снизить с 1:800 до 1:1300. Этого удается достичь за счет прерывания беременности. Вместе с тем, даже если несколько маркеров указали на патологию, все равно остается вероятность, что плод здоровый. Поэтому, прерывая беременность, вполне можно убить здоровый плод. Если женщина в возрасте, после аборта она, возможно, никогда не сможет родить.

Во многих странах выявление маркеров направлено на то, чтобы мать могла психологически подготовиться к рождению «солнечного» ребенка. Конечно, с такими детьми намного тяжелее, чем с обычными. Однако большинство семей, которые попали в такую ситуацию, хоть и сталкиваются с трудностями, все-таки называют себя счастливыми и очень любят свое чадо, несмотря на то, что оно не такое, как все. Если с ребенком заниматься, он вполне может интегрироваться в обычное общество. Из детей, больных синдромом Дауна, получаются отличные музыканты, художники, многие из них действительно талантливы. Есть случаи, когда люди с такой болезнью жили до 50-60 лет, работали, имели семьи, даже добивались каких-то успехов. Все зависит от родителей, ухода, от того, как с ребенком занимаются.

В рождении ребенка с такой патологией ничего катастрофичного нет. Но даже если все маркеры указывают на то, что ребенок может родиться с болезнью, все равно есть немалая вероятность того, что прогнозы обманчивы. Дети — это в любом случае радость и счастье, какими бы они ни родились.

Частота врожденных пороков развития составляет 2-3%, еще 5% новорожденных имеют так называемые малые аномалии. Причинные факторы их являются гетерогенными и включают хромосомные аномалии, моногенные заболевания, влияние тератогенов, материнские заболевания (инсулинзависимый сахарный диабет, фенилкетонурия), инфекции (краснуха, цитомегалия и др). Но большинство врожденных аномалий развития является мультифакториальными, т.е. зависят от комбинации генетических факторов и воздействия агрессивных факторов внешней среды.

Что такое пренатальный скрининг

Пренатальный скрининг, диагностика и лечение является относительно новой проблемой в акушерстве. Началом пренатального скрининга была, возможно, эра ультразвуковой диагностики в акушерстве, которая началась около двух десятилетий назад. С открытием новых генов и их фенотипов становится все более возможным пренатальный генетический диагноз. Следует различать понятия скрининга и диагностики.

Пренатальный скрининг позволяет выявить индивидов высокого риска осложнений среди популяции индивидов с низким риском осложнений. Специфичность и чувствительность скрининговых тестов очень важны, учитывая возможность ложноположительных и ложноотрицательных результатов скрининга.

Пренатальная диагностика, конечно, более специфическая, чем скрининг (например, амниоцентез или биопсия хориона), но имеет и больший риск осложнений. Первым шагом по определению риска для плода является скрининг матери о наличии определенных состояний или заболеваний.

Нередко возникает вопрос о вероятности роста частоты у потомков семейных пар, которые получали лечение по поводу бесплодия. Тяжелая олигоспермия и азооспермия ассоциируются со сбалансированными транслокациями хромосом (3-5%), синдромом Кляйнфельтера (47, ХХУ), аномалиями и микроделеции У-хромосомы.

Аномалии Х-хромосомы (ХХУ, ХХХ, Х-мозаицизм при синдроме Тернера) ассоциируются с пониженной фертильностью (субфертильностью), а также увеличением риска хромосомных аномалий у потомков. В 2/3 пациентов с врожденным отсутствием семявыносящих протоков имеет место хотя бы одна мутация гена, который отвечает за развитие кистозного фиброза. Итак, эти пациенты подлежат скринингу на наличие кистозного фиброза. Таким пациентам обычно показана интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку, хотя наличие мутантного гена по кистозному фиброзу может влиять на репродуктивные намерения.

Хромосомные аномалии

Старший возраст матери является фактором риска хромосомных аномалий в связи с увеличением возможности нерасхождения хромосом в процессе мейоза. Фертилизация гаметы с одной лишней хромосомой приводит к образованию продукта оплодотворения с 47 хромосомами. Следовательно, растет частота анеуплоидии — количества хромосом в продукте оплодотворения, большей или меньшей 46. Нерасхождение хромосом может иметь место в аутосомах (трисомия 21, 13, 18) или половых хромосомах (моносомия 45, Х, или трисомия 47, ХVV, 47, ХХХ и др). Несбалансированные транслокации хромосом сопровождаются аномальным количеством хромосомного материала (целой хромосомы или ее части). Риск для ребенка зависит от типа транслокации.

Факторы риска рождения детей с хромосомными аномалиями

Возраст матери 35 лет и старше
Рождение детей с хромосомными аномалиями в анамнезе
Хромосомные аномалии у родителей, включая сбалансированные транслокации, анеуплоидии, мозаицизм
Хромосомные аномалии у близких родственников
Аномальные результаты ультразвуковой анатомии плода
Аномальные результаты сывороточных скрининговых тестов / аномальный тройной тест (АФП, эстриол)
Рождение детей с пороками нервной трубки в анамнезе

Частота хромосомных аномалий у живых новорожденных составляет 0,5%, у мертворожденных — 5%, у абортусов при самопроизвольных выкидышах — 50%. Частой хромосомной аномалией является анеуплоидия — увеличение или недостаток одной хромосомы. У рожденных живыми наиболее часто встречаются такие хромосомные аномалии, как трисомия 21 (1: 800), трисомия 18 и трисомия 13.

Трисомия 16 наиболее часто приводит к самопроизвольным выкидышам, а в случае трисомии 18 в большинстве случаев имеет место мертворождение. При наличии в анамнезе трисомии у плода риск рецидива при повторной беременности составляет 1%. В случае триплоидии обычно имеет место самопроизвольный аборт или гестационная трофобластическая болезнь. В редких случаях ребенок может родиться с триплоидией, но продолжительность жизни не превышает 1 года.

Хромосомные аномалии часто сопровождаются выраженными фенотипическими проявлениями и врожденными пороками развития, хотя их не всегда можно обнаружить при ультразвуковом скрининге.

Наиболее точным методом диагностики хромосомных аномалий является исследование кариотипа плода. Для некоторых хромосомных синдромов (синдром Дауна) существуют скрининговые тесты, например тройной тест:

1) уровень а-фетопротеина;

3) уровень в-субъединицы ХГЧ в сыворотке крови матери.

Синдром Дауна

Скрининг на генетические заболевания

Сегодня известно более 11 000 моногенных заболеваний, которые кодируются одним геном (генетически обусловленные) и передаются от родителей их потомкам. Механизм передачи многих генетических болезней объясняется принципами Менделя.

Аутосомно-доминантные моногенные синдромы встречаются с частотой 1: 200 индивидов; заболевание наблюдается у многих поколений, передается потомкам и рецидивирует с частотой 50%. Примерами аутосомно-доминантных моногенных расстройств могут быть:

ахондроплазия,
нейрофиброматоз,
синдром Марфана,
болезнь Хантингтона,
семейный полипоз.

Появление аутосомно-доминантных заболеваний у новорожденных от «здоровых» родителей может быть обусловлено следующими причинами:

1. Мозаицизм зародышевых клеток. Мутация может иметь место лишь в популяции зародышевых клеток. Итак, родители являются непораженными, но могут передавать мутацию потомкам.

2. Новые мутации. Рост возраста родителей ассоциируется с увеличением риска аутосомно-доминантных расстройств (ахондроплазии, танатофорной дисплазии, нейрофиброматоза, синдрома Аперта — краниосиностоз). Риск рецидивов у других детей не увеличивается.

3. Вариабельна экспрессия. Тяжесть заболевания может варьировать, и родители могут не распознать мягкие и субклинические мутации.

4. Уменьшенная пенетрантность. Родители могут иметь аномальный ген без клинических проявлений заболевания.

5. Неверное отцовство. Частота неверного отцовства достигает 15%.

Аутосомно-рецессивные моногенные заболевания проявляются в многочисленных родственников при наличии двух пораженных аллелей. Если оба родителя являются носителями пораженного гена, риск заболевания у потомства равен 25% при каждой беременности. Аутосомно-рецессивные заболевания включают кистозный фиброз, серповидно-клеточную анемию, фенилкетонурию, болезнь Тея-Сакса, Канавана и др.

При Х-сцепленных рецессивных синдромах (гемофилия и др.) мать-носитель пораженного гена передает его своим сыновьям. Итак, 50% сыновей могут быть больными и 50% дочерей будут носителями этого гена. Редкие Х-доминантные синдромы могут передаваться от каждого родителя каждому ребенку подобно аутосомно-доминантных синдромов. Фенотип может сильно варьировать, что связано со смешанной пенетрантностью, лионизацией (гетерохроматизацией) Х-хромосомы (синдром ломкой Х-хромосомы) и геномным импринтингом.

Экспансия тринуклеотидных повторов. Некоторые гены содержат участки тройных повторов (например, ССС). Такие участки являются нестабильными и могут увеличиваться в следующих генерациях, этот феномен получил название антиципации. Количество повторений определяет степень поражения индивида. Экспансия тринуклеотидных повторов составляет основу многочисленных генетических расстройств, таких как синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы, миотоническая дистрофия и болезнь Хантингтона.

Синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы является наиболее частой причиной семейной задержки умственного развития. Пораженные мужчины имеют типичные черты: большие уши, выступающая челюсть, большие яички, аутичное поведение, легкая или умеренная умственная отсталость. Женщины обычно менее поражены в связи с инактивацией Х-хромосомы.

Ген ломкой Х-хромосомы локализуется в Х-хромосоме и имеет три нуклеотидные повтора (ССС). Нормальные индивиды имеют 6-50 повторов, непораженные носители женского пола могут иметь 50-200 повторов, которые могут распространяться на мейоза до полной мутации при наличии более 200 повторов. Если имеет место полная мутация, ген инактивируется путем метилирования; плод будет пораженным. Тяжесть заболевания зависит от степени Х-инактивации у женщин, степени метилирования и мозаицизма размера повторов.

Женщины-носители премутации имеют 50%-й риск передачи гена с экспансией. Мужчины с премутациею фенотипически являются нормальными, но все их дочери будут носителями премутации. В случае трансмиссии мужчинам количество повторов остается стабильным. Тест на ломку Х-хромосому выполняется с целью выявления количества повторов и степени метилирования.

Показания для тестирования на ломкую Х-хромосому

Индивиды с задержкой умственного и общего развития, аутизмом
Индивиды с чертами фрагильной Х-хромосомы
Индивиды с наличием синдрома фрагильной Х-хромосомы в семейном анамнезе
Индивиды с наличием в семейном анамнезе недиагностированной задержки умственного развития
Плоды от матерей-носителей

Геномный импринтинг — процесс, при котором активация гена происходит преимущественно в материнской или преимущественно в родительской хромосоме, но не в обеих хромосомах. Нормальное развитие имеет место лишь в том случае, если присутствуют обе копии (материнская и отцовская) импринтинг-ген. Импринтинг-ген неактивен, значит, активный ген теряет (путем делеции) или получает мутацию, в таком случае плод будет пораженным. Лишь несколько генов могут испытывать импринтинга.
Примерами геномного импринтинга может быть синдром Ангельмана и полный пузырный занос (вариант гестационной трофобластической болезни).

Синдром Ангельмана характеризуется тяжелой задержкой умственного развития, атаксической походкой, типичным лицом, пароксизмами смеха и судорогами. Ген синдрома Ангельмана является активным только в материнской унаследованной хромосоме, следовательно, если происходит делеция материнской хромосомы 15 или материнская копия гена имеет мутацию, белковый продукт не образуется и плод будет пораженным.

Синдром Ангельмана также может развиться, если обе копии хромосомы 15 является унаследованными от отца (отсутствие материнской копии хромосомы 15). Это состояние получило название унипарентальной дисомии. Унипарентальная дисомия возникает чаще вследствие потери хромосомы у эмбриона с трисомией или добавления хромосомы у плода с моносомией по этой хромосомой. Каждая из хромосом может быть генетически различной (гетеродисомия) или идентичной (изодисомия), в зависимости от времени возникновения этого феномена — в течение первого или второго мейотического деления, соответственно.

Полный пузырный занос обычно является диплоидным (46, ХХ или Х ¥), но может иметь полностью отцовское происхождение, без материнского хромосомного материала. При таких условиях плод не может развиваться. Полный пузырный занос может сопровождать нормальную многоплодную беременность, но в этом случае возрастает риск материнских осложнений (гипертиреоидизм, преэклампсия, преждевременные роды). В отличие от полного пузырного заноса, частичный пузырный занос обычно является триплоидным (69, ХХХ, 69, ХVV), с дополнительным набором отцовских хромосом.

Триплоидия с дополнительным набором материнских хромосом имеет место при ЗВУР плода, врожденных пороках развития и маленькой плаценте.

Митохондриальное наследование

Митохондрии в цитоплазме яйцеклетки (но не сперматозоида) передаются от матери к ее потомкам. Митохондрия имеет собственную ДНК. Существует несколько генетических заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, — наследственная оптическая нейропатия Лебера, болезнь Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия), миоклоническая эпилепсия с «зазубренными красными волокнами». Экспрессия этих заболеваний является вариабельной.

Организм человека является сложной системой, деятельность которой регулируется на различных уровнях. При этом определенные вещества должны участвовать в конкретных биохимических процессах, чтобы все клетки, органы и целые системы могли правильно функционировать. А для этого требуется заложить правильное основание. Подобно тому, как многоэтажный дом не выстоит без соответствующим образом подготовленного фундамента, «здание» человеческого тела требует корректной передачи наследственного материала. Именно заложенный в нем генетический код управляет развитием зародыша, позволяет сформироваться всем взаимодействиям и обуславливает нормальное существование человека.

Однако в некоторых случаях в наследственной информации появляются ошибки. Они могут возникать на уровне отдельных генов или же касаться их крупных объединений. Подобные изменения называются генными мутациями. В отдельных ситуациях проблема относится к целым хромосомам, то есть к структурным единицам клетки. Соответственно, их называют хромосомными мутациями. Наследственные болезни, развивающиеся вследствие нарушений хромосомного набора или строения хромосом, получили название хромосомных.

В норме каждая клетка организма содержит одно и то же количество хромосом, объединенных в пары с одинаковыми генами. У человека полный набор состоит из 23 пар, и только в половых клетках вместо 46 хромосом находится половинное число. Это необходимо для того, чтобы в процессе оплодотворения при слиянии сперматозоида и яйцеклетки получилась полноценная комбинация со всеми необходимыми генами. Гены распределены по хромосомам не случайно, а в строго определенном порядке. При этом линейная последовательность сохраняется одинаковой для всех людей.

Однако в процессе образования половых клеток могут произойти различные «ошибки». В результате мутаций изменяется количество хромосом или их структура. По этой причине после оплодотворения в яйцеклетке может оказаться избыточное или, напротив, недостаточное количество хромосомного материала. Из-за дисбаланса процесс развития зародыша нарушается, что может привести к самопроизвольному прерыванию беременности, рождению мертвого ребенка либо развитию наследственного хромосомного заболевания.

Этиология хромосомных заболеваний

К этиологическим факторам хромосомных патологий относятся все разновидности хромосомных мутаций. Кроме того, некоторые геномные мутации также способны оказывать подобное действие.

У человека встречаются делеции, дупликации, транслокации и инверсии, то есть все типы мутаций. При делеции и дупликации генетическая информация оказывается в недостаточном и избыточном количестве соответственно. Поскольку современными методами можно выявить отсутствие даже небольшой части генетического материала (на уровне гена), то провести четкую границу между генными и хромосомными заболеваниями практически невозможно.

Транслокации представляют собой обмен генетическим материалом, который происходит между отдельными хромосомами. Иными словами, происходит перемещение участка генетической последовательности на негомологичную хромосому. Среди транслокаций выделяют две важные группы – реципрокные и Робертсоновские.

Транслокации реципрокного характера без потери задействованных участков называются сбалансированными. Они, как и инверсии, не вызывают потери генной информации, поэтому не приводят к паталогическим эффектам. Тем не менее, при дальнейшем участии таких хромосом в процессе кроссинговера и редукции могут образовываться гаметы с несбалансированными наборами, обладающие недостаточным набором генов. Их участие в процессе оплодотворения приводит к тому, что у потомства развиваются те или иные наследственные синдромы.

Для Робертсоновских транслокаций характерно участие двух акроцентрических хромосом. В ходе процесса короткие плечи утрачиваются, а длинные сохраняются. Из 2 исходных хромосом формируется одна цельная, метацентрическая. Несмотря на потерю части генетического материала развития патологий в таком случае обычно не происходит, поскольку функции утраченных участков компенсируются аналогичными генами в остальных 8 акроцентрических хромосомах.

При концевых делециях (то есть при их утрате) может сформироваться кольцевая хромосома. У ее носителя, получившего такой генный материал от одного из родителей, отмечают частичную моносомию по концевым участкам. При разрыве через центромеру может сформироваться изохромосома, имеющая одинаковые по набору генов плечи (у обычной хромосомы они отличаются).

В некоторых случаях может развиваться однородительская дисомия. Она возникает, если при нерасхождении хромосом и оплодотворении возникнет трисомия, а после этого одна из трех хромосом будет удалена. Механизм этого явления в настоящее время не изучен. Однако в результате в хромосомном наборе появится две копии хромосомы одного родителя, в то время как часть генной информации от второго родителя будет утеряна.

Многообразие вариантов искажения хромосомного набора обуславливает различные формы заболеваний.

Имеется три базовых принципа, которые позволяют точно классифицировать возникшую хромосомную патологию. Их соблюдение обеспечивает однозначное указание на форму отклонения.

Согласно первому принципу необходимо определить характеристику мутации, генной или хромосомной, причем требуется также четко указать конкретную хромосому. К примеру, это может быть простая трисомия по 21 хромосоме или триплоидия. Сочетание индивидуальной хромосомы и типа мутации определяет формы хромосомной патологии. Благодаря соблюдению этого принципа можно точно установить, в какой структурной единице имеются изменения, а также выяснить, зафиксирован избыток или недостаток хромосомного материала. Такой подход более эффективен, чем классификация по клиническим признакам, поскольку многие отклонения вызывают сходные нарушения развития организма.

Согласно второму принципу нужно определить тип клеток, в котором произошла мутация – зигота или гамета. Мутации в гаметах приводят к появлению полных форм хромосомного заболевания. В каждой клетке организма будет содержаться копия генетического материала с хромосомной аномалией. Если же нарушение происходит позднее, на этапе зиготы или во время дробления, то мутация классифицируется как соматическая. В этом случае часть клеток получает изначальный генетический материал, а часть – с измененным хромосомным набором. Одновременно в организме может присутствовать два и более типа наборов. Их сочетание напоминает мозаику, поэтому такая форма болезни называется мозаичной. Если в организме присутствует более 10% клеток с измененным хромосомным набором, клиническая картина повторяет полную форму.

Согласно третьему принципу выявляется поколение, в котором мутация появилась первый раз. Если изменение было отмечено в гаметах здоровых родителей, то говорят о спорадическом случае. Если же оно уже имелось в материнском или отцовском организме, то речь идет о наследуемой форме. Значительная часть унаследованных хромосомных заболеваний вызывается робертсоновскими транслокациями, инверсиями и сбалансированными реципрокными транслокациями. В процессе мейоза они могут привести к образованию патологической комбинации.

Полная точная диагностика подразумевает, что установлены тип мутации, затронутая хромосома, выяснен полный или мозаичный характер заболевания, а также установлена передача по наследству или спорадическое возникновение. Получить необходимые для этого данные можно при проведении генетической диагностики с использованием проб пациента, а в некоторых случаях и его родственников.

Общие вопросы

Интенсивное развитие генетики в течение последних десятилетий позволило развить отдельное направление хромосомной патологии, которая постепенно приобретает все большое значение. К этой области относятся не только хромосомные болезни, но и различные нарушения во время внутриутробного развития (к примеру, выкидыши). В настоящее время счет аномалий идет уже на 1000. Свыше ста форм характеризуются клинически очерченной картиной и называются синдромами.

Выделяется несколько групп болезней. Триплоидией называется случай, при котором в клетках организма имеется лишняя копия генома. Если же появился дубликат только одной хромосомы, то подобное заболевание называется трисомией. Также причинами аномального развития организма могут быть делеции (удаленные участки генетического кода), дупликации (соответственно, лишние копии генов или их групп) и иные дефекты. Английский врач Л. Даун в 1866 году описал одну из самых известных болезней такого рода. Синдром, получивший его имя, развивается при наличии лишней копии 21 хромосомы (трисомия-21). Трисомии по другим хромосомам, как правило, заканчиваются выкидышами или приводят к смерти в детском возрасте из-за серьезных нарушений в развитии.

Позже были открыты случаи моносомии по X-хромосоме. В 1925 году Шерешевский Н.А и в 1938 году Тернер Г. описали его симптомы. Трисомия-XXY, которая встречается у мужчин, была описана Клайнфельтером в 1942 году.

Указанные случаи заболеваний стали первыми объектами исследований в этой области. После того, как расшифровали этиологию трех перечисленных синдромов, фактически появилось направление хромосомных болезней. В течение 60-х годов дальнейшие цитогенетические исследования привели к формированию клинической цитогенетики. Ученые доказали связь между патологическими отклонениями и хромосомными мутациями, а также получили статистические данные о частоте появления мутаций у новорожденных и в случаях самопроизвольного прерывания беременности.

Типы хромосомных аномалий

Хромосомные аномалии могут быть как относительно крупными, так и небольшими. В зависимости от их размеров меняются методы исследования. К примеру, для точечных мутаций, делеций и дупликаций, касающихся участков длиной в сотню нуклеотидов, обнаружение при помощи микроскопа невозможно. Определить хромосомное нарушение при помощи метода дифференциального окрашивания возможно только в том случае, если величина затронутого участка исчисляется в миллионах нуклеотидов. Небольшие мутации можно выявить лишь при помощи установления нуклеотидной последовательности. Как правило, большие по размерам нарушения (к примеру, видимые в микроскоп) приводят к более выраженному воздействию на функционирование организма. Кроме того, аномалия может затрагивать не только ген, но и участок наследственного материала, функции которого в настоящее время не исследованы.

Моносомией называется аномалия, выражающаяся в отсутствии одной из хромосом. Обратным случаем является трисомия – добавление лишней копии хромосомы к стандартному набору из 23 пар. Соответственно, меняется и число копий генов, которые в норме присутствуют в двух экземплярах. При моносомии отмечается нехватка гена, при трисомии – его избыток. Если хромосомная аномалия приводит к изменению числа отдельных участков, то говорят о частичной трисомии или моносомии (к примеру, по плечу 13q).

Известны также случаи однородительской дисомии. При этом пара гомологичных хромосом (либо одна и часть гомологичной ей) попадает в организм от одного из родителей. Причиной является неизученный механизм, предположительно состоящий из двух фаз – образование трисомии и удаление одной из трех хромосом. Воздействие однородительской дисомии может быть как незначительным, там и заметным. Дело в том, что если в одинаковых хромосомах имеется рецессивный мутантный аллель, то он автоматически проявляется. В то же время родитель, от которого была получена хромосома с мутацией, из-за гетерозиготности по гену может не иметь проблем со здоровьем.

Из-за высокой важности генетического материала для всех этапов развития организма даже небольшие аномалии могут вызвать серьезные изменения в скоординированной деятельности генов. Ведь их совместная работа шлифовалась в течение миллионов лет эволюции. Неудивительно, что последствия от возникновения такой мутации, скорее всего, начинают проявляться уже на уровне гамет. Особенно сильно они влияют на мужчин, поскольку зародыш в определенный момент должен перейти с женского пути развития на мужской. Если же активности соответствующих генов недостаточно, возникают различные отклонения, вплоть до гермафродитизма.

Первые исследования эффектов от хромосомных нарушений стали проводить в 60-х годах, после того как был установлен хромосомный характер некоторых заболеваний. Можно условно выделить две большие группы связанных эффектов: врожденные пороки развития и изменения, вызывающие летальные исходы. Современная наука располагает сведениями, что хромосомные аномалии начинают проявляться уже на стадии зиготы. Летальные эффекты при этом являются одной из основных причин гибели плода в утробе (этот показатель у человека достаточно высок).

Хромосомные аберрации – это изменение структуры хромосомного материала. Они могут как возникать спорадически, так и передаваться по наследству. Точная причина, по которой они появляются, не установлена. Ученые полагают, что за некоторую часть таких мутаций отвечают различные факторы окружающей среды (например, химически активные вещества), которые воздействуют на эмбрион или даже на зиготу. Интересен тот факт, что большая часть хромосомных аберраций обычно связана с хромосомами, которые зародыш получает от отца.

Значительная часть хромосомных аберраций встречается очень редко и была обнаружена один раз. В то же время некоторые другие достаточно часто встречаются, причем даже у людей, не связанных родственными узами. К примеру, широко распространена транслокация центромерных или близких к ним районов 13 и 14 хромосом. Утрата неактивного хроматина коротких плеч практически не влияет на состояние здоровья. При аналогичных робертсоновских транслокациях в кариотип попадает 45 хромосом.

Примерно две трети всех обнаруживаемых у новорожденных хромосомных аномалий компенсируются за счет других копий генов. По этой причине они не несут серьезной угрозы нормальному развитию ребенка. Если же компенсация нарушения невозможна, возникают пороки развития. Часто такая несбалансированная аномалия выявляется у больных с умственной отсталостью и другими врожденными пороками, а также у плода после самопроизвольных абортов.

Известны компенсированные аномалии, которые способны наследоваться из поколения в поколение без возникновения заболеваний. В некоторых случаях такая аномалия может перейти в несбалансированную форму. Так, если имеется транслокация, затрагивающая 21 хромосому, возрастает риск трисомии по ней. По статистике такие транслокации имеются у каждого 20 ребенка, у которого зафиксирована трисомия-21, причем в каждом пятом случае аналогичное нарушение есть у одного из родителей. Поскольку большая часть детей с вызванной транслокацией трисомией-21 рождается у молодых (менее 30 лет) мам, то в случае обнаружения этого заболевания у ребенка необходимо произвести диагностическое обследование молодых родителей.

Риск появления нарушений, которые не компенсируются, сильно зависит от транслокации, поэтому теоретические расчеты затруднены. Тем не менее, приблизительно определить вероятность соответствующей патологии можно на основании статистических данных. Такая информация собрана для распространенных транслокаций. В частности, робертсоновская транслокация между 14 и 21 хромосомами у матери с вероятностью 2 процента приводит к трисомии-21 у ребенка. Эта же транслокация у отца передается по наследству с вероятностью 10%.

Распространенность хромосомных аномалий

Результаты исследований показывают, что как минимум десятая часть яйцеклеток после оплодотворения и около 5-6 процентов плодов имеют различные хромосомные аномалии. Как правило, на 8-11 неделе в таком случае происходит самопроизвольное прерывание беременности. В некоторых случаях они вызывают более поздние выкидыши или приводят к рождению мертвого ребенка.

У новорожденных (по результатам обследования более 65 тысяч детей) изменение числа хромосом либо значительные хромосомные аберрации встречаются примерно у 0,5% от общего количества. Как минимум каждый 700-й имеет трисомию по 13, 18 или 21 хромосоме; около 1 из 350 мальчиков имеют расширенный до 47 единиц набор хромосом (кариотипы 47,XYY и 47,XXY). Моносомия по X-хромосоме встречается реже – единичные случаи на несколько тысяч. Порядка 0,2% имеют компенсированные хромосомные аберрации.

У взрослых иногда также выявляются наследуемые отклонения (как правило, компенсированные), иногда с трисомией по половым хромосомам. Исследования также показывают, что примерно 10-15 процентов от общего числа случаев умственной отсталости могут быть объяснены наличием хромосомной аномалии. Этот показатель значительно возрастает, если вместе с нарушениями умственного развития наблюдаются анатомические дефекты. Бесплодие также часто вызывается лишней половой хромосомой (у мужчин) и моносомией/аберрацией по X хромосоме (у женщин).

Связь хромосомных аномалий и злокачественных образований

Как правило, исследование клеток злокачественных новообразований приводит к обнаружению видимых в микроскоп хромосомных аномалий. Сходные результаты дает проверка при лейкозе, лимфоме и ряде других заболеваний.

В частности, для лимфом нередким случаем является обнаружение транслокации, сопровождающейся разрывом внутри или рядом с локусом тяжелой цепи иммуноглобулина (14 хромосома). При этом ген MYC перемещается с 8 хромосомы на 14.

Для миелолейкоза в большинстве случаев (свыше 95%) фиксируется транслокация между 22 и 9 хромосомами, вызывающая появление характерной «филадельфийской» хромосомы.

Бластный криз в процессе развития сопровождается появлением в кариотипе последовательных хромосомных аномалий.

Методами дифференциального окрашивания с последующим наблюдением в микроскоп, а также при помощи молекулярно-генетических способов тестирования, можно своевременно выявлять хромосомные аномалии при различных лейкозах. Эта информация помогает сделать прогноз развития, по ней уточняется диагноз и корректируется терапия.

Для распространенных солидных опухолей, таких, как рак толстой кишки, рак молочной железы и т.д. обычные цитогенетические методы применимы с некоторыми ограничениям. Тем не менее, характерные для них хромосомные аномалии также были выявлены. Имеющиеся в опухолях отклонения часто связаны с генами, отвечающими за процесс нормального роста клеток. Из-за амплификации (образования множественных копий) гена иногда отмечается формирование мелких мини-хромосом в клетках новообразований.

В некоторых случаях появление злокачественного образования вызывает потеря гена, который должен обеспечивать подавление пролиферации. Причин может быть несколько: делеции и разрыв в процессе транслокации являются наиболее частыми. Мутации такого рода принято считать рецессивными, поскольку наличие даже одной нормальной аллели обычно обеспечивает достаточный контроль роста. Нарушения могут появляться или наследоваться. Если же в геноме отсутствует нормальная копия гена, то пролиферация перестает зависеть от регулирующих факторов.

Таким образом, наиболее значимыми хромосомными аномалиями, влияющими на возникновение и рост злокачественных новообразований, являются следующие типы:

Транслокации, поскольку они могут привести к нарушению нормального функционирования генов, отвечающих за пролиферацию (либо вызвать их усиленную работу);

Делеции, которые наряду с прочими рецессивными мутациями вызывают изменения в процессе регуляции роста клетки;

Рецессивные мутации, из-за рекомбинации становящиеся гомозиготными и оттого проявляющиеся в полной мере;

Амплификации, стимулирующие пролиферацию клеток опухоли.

Выявление указанных мутаций в ходе генетической диагностики может указывать на повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Известные заболевания хромосомной природы

Одним из самых известных заболеваний, происходящих по причине наличия аномалий в генетическом материале, является синдром Дауна. Он обуславливается трисомией по 21 хромосоме. Характерным признаком этой болезни является отставание в развитии. Дети испытывают серьезные проблемы во время обучения в школе, часто им требуется альтернативная методика преподавания материала. Вместе с тем отмечаются нарушения физического развития – плоское лицо, увеличенные глаза, клинодактилия и другие. Если такие люди прикладывают значительные усилия, они могут достаточно хорошо социализироваться, известен даже случай успешного получения высшего образования мужчиной с синдромом Дауна. У больных повышен риск заболеть деменцией. Это и ряд других причин приводит к небольшой продолжительности жизни.

К трисомии относится и синдром Патау, только в этом случае имеется три копии 13 хромосомы. Для заболевания характерны множественные пороки развития, часто с полидактилией. В большинстве случаев отмечается нарушение деятельности центральной нервной системы либо ее неразвитость. Часто (примерно в 80 процентах) больные имеют пороки развития сердца. Тяжелые нарушения приводят к высокой смертности – в первый год жизни умирает до 95% детей с этим диагнозом. Заболевание не поддается лечению или коррекции, как правило, можно лишь обеспечить достаточно постоянный контроль состояния человека.

Еще одна форма трисомии, с которой рождаются дети, относится к 18 хромосоме. Заболевание в этом случае носит название синдрома Эдвардса и характеризуется множественными нарушениями. Деформируются кости, часто наблюдается измененная форма черепа. Сердечно-сосудистая система обычно с пороками развития, также проблемы отмечаются с органами дыхания. В результате около 60% детей не доживают до 3 месяцев, к 1 году умирает до 95% детей с этим диагнозом.

Трисомия по другим хромосомам у новорожденных практически не встречается, поскольку почти всегда приводит к преждевременному прерыванию беременности. В части случаев рождается мертвый ребенок.

С нарушениями числа половых хромосом связан синдром Шерешевского-Тернера. Из-за нарушений в процессе расхождения хромосом теряется X-хромосома в женском организме. В результате организм не получает должного количества гормонов, поэтому нарушается его развитие. В первую очередь это относится к половым органам, которые развиваются лишь отчасти. Практически всегда для женщины это обозначает невозможность иметь детей.

У мужчин полисомия по Y или X хромосоме приводит к развитию синдрома Клайнфельтера. Для этого заболевания характерна слабая выраженность мужских признаков. Зачастую сопровождается гинекомастией, возможно отставание в развитии. В большинстве случаев наблюдаются ранние проблемы с потенцией и бесплодие. В этом случае, как и для синдрома Шерешевского-Тернера, выходом может стать экстракорпоральное оплодотворение.

Благодаря методам пренатальной диагностики стало возможным выявление этих и других заболеваний у плода во время беременности. Семейные пары могут принять решение о прерывании беременности, чтобы попробовать зачать другого ребенка. Если же они принимают решение выносить и родить малыша, то знание особенностей его генетического материала позволяет заранее подготовиться к определенным методам профилактики или лечения.

Кариотип – систематизированный набор хромосом ядра клетки с его количественными и качественными характеристиками.

Нормальный женский кариотип - 46,XX Нормальный мужской кариотип - 46,XY

Исследование кариотипа - процедура, призванная выявить отклонения структуры строения и числа хромосом.

Показания для кариотипирования:

Множественные врожденные пороки развития, сопровождаемые клинически анормальным фенотипом или дизморфизмом
Умственная отсталость или отставание в развитии
Нарушение половой дифференцировки или аномалии полового развития
Первичная или вторичная аменорея
Аномалии спермограммы – азооспермия или тяжелая олигоспермия
Бесплодие неясной этиологии
Привычное невынашивание
Родители пациента со структурными хромосомными аномалиями
Повторное рождение детей с хромосомными аномалиями

К сожалению, с помощью исследования кариотипа можно определить лишь крупные структурные перестройки. В большинстве же случаев аномалии строения хромосом представляют собой микроделеции и микродупликации невидимые под микроскопом. Однако такие изменения хорошо идентифицируются современными молекулярными цитогенетическими методами - флуоресцентной гибридизацией (FISH) и хромосомным микроматричным анализом.

Аббревиатура FISH расшифровывается как fluorescent in situ hybridization – флуоресцентная гибридизация на месте. Это цитогенетический метод, который применяют для выявления и определения положения специфической последовательности ДНК на хромосомах. Для этого используют специальные зонды - нуклеозиды, соединенные с флуорофорами или некоторыми другими метками. Визуализацию связавшихся ДНК-зондов проводят при помощи флуоресцентного микроскопа.

Метод FISH позволяет изучать небольшие хромосомные перестройки, которые не идентифицируются при стандартном исследовании кариотипа. Однако, имеет один существенный недостаток. Зонды являются специфичными только к одному участку генома и, как следствие, при одном исследовании можно определить наличие или число копий только этого участка (или нескольких при использовании многоцветных зондов). Поэтому важным является правильная клиническая предпосылка, а FISH анализ может только подтвердить иди не подтвердить диагноз.

Альтернативой этому методу является хромосомный микроматричный анализ, который при такой же точности, чувствительности и специфичности определяет количество генетического материала в сотнях тысяч (и даже миллионах) точек генома, что дает возможность диагностики практически всех известных микроделеционных и микродупликационных сииндромов.

Хромосомный микроматричный анализ – молекулярно-цитогенетический метод для выявления вариаций числа копий ДНК по сравнению с контрольным образцом. При выполнении этого анализа исследу¬ются все клинически значимые участки генома, что позволяет с максимальной точностью исключить хромосомную патологию у обследуемого. Таким образом могут быть выявлены патогенные деле¬ции (исчезновение участков хромосом), дупликации (появление дополни¬тельных копий генетического материала), участки с потерей гетерозиготности, которые имеют важное значение при болезнях импринтинга, близкородственных браках, аутосомно-рецессивных заболеваниях.

Когда необходим хромосомный микроматричный анализ

В качестве теста первой линии для диагностики пациентов с дизморфиями, врожденными пороками развития, умственной отсталостью/задержкой развития, множественными врожденными аномалиями, аутизмом, судорогами или любым подозрением на наличие геномного дисбаланса.
В качестве замены кариотипа, FISH и сравнительной геномной гибридизации, если подозревается микроделеционный/микродупликационный синдром.
В качестве исследования для выявления несбалансированных хромосомных аберраций.
В качестве дополнительного диагностического исследования при моногенных заболеваниях, связанных с функциональной потерей одного аллеля (гаплонедостаточностью), особенно если при секвенировании не удается выявить патогенную мутацию, и делеция всего гена может быть причиной.
Для определения происхождения генетического материала при однородительских дисомиях, дупликациях, делециях.

1 тест - 400 синдромов (список)

Введение в хромосомный микроматричный анализ.

Информация для врачей

Правила забора материала для хромосомного микроматричного анализа

Для лучшего понимания причин хромосомных аномалий, с которыми может столкнуться в своей практике специалист по лечению бесплодия, дадим краткую характеристику митоза и мейоза. В ходе митоза в соматических клетках, содержащих диплоидный набор хромосом (2n), происходит удвоение ДНК, что дает тетраплоидный набор (4n). После репликации ДНК митоз проходит через следующие стадии: профаза, прометафаза, метафаза, анафаза и телофаза. Каждая из дочерних клеток является точной копией родительской.

Половые клетки содержат гаплоидный набор хромосом (1n), который должен сохраняться до оплодотворения, в противном случае возникнут хромосомные аномалии.

Необходимо помнить, что у мужских и женских половых клеток мейоз протекает по-разному. Ооциты I порядка у плода вступают в мейоз и останавливаются в профазе I в стадии диплотены в середине II триместра беременности; мейоз возобновляется лишь в доминантном фолликуле непосредственно перед овуляцией. Под влиянием ЛГ 1-е деление свершается, и образующийся ооцит II порядка вступает во 2-е деление, которое завершается уже после оплодотворения. Помимо ооцита II порядка в 1-м делении образуется первое полярное тельце. Во 2-м делении из ооцита II порядка образуются яйцеклетка и второе полярное тельце. У мужчин сперматозоиды образуются только после наступления полового созревания, и каждый сперматоцит I порядка дает в 1-м делении два сперматоцита II порядка. Во 2-м делении каждый из них дает две сперматиды, которые позднее превращаются в зрелые сперматозоиды.

Нарушения митоза и мейоза

Нарушения мейоза приводят к анеуплоидии. В случае нерасхождения хромосом одна из дочерних клеток получает 22 хромосомы, что после оплодотворения дает эмбрион с моносомией. Другая дочерняя клетка получает 24 хромосомы, что дает после оплодотворения трисомию. Если одна из хромосом в анафазе не отделяется от веретена деления (запаздывание хромосом) и не попадает в дочернюю клетку, оплодотворение такой клетки также приводит к моносомии. Вероятность нерасхождения хромосом и, следовательно, возникновения трисомий тем выше, чем больше возраст матери. Хотя это зависит от конкретной хромосомы, в целом причиной большинства трисомий, с которыми сталкиваются врачи, являются нарушения 1-го деления мейоза у женщин. Если нерасхождение хромосом произошло в митозе, в организме могут возникнуть два различных клеточных клона (мозаицизм). Это может наблюдаться при дисгенезии гонад - нерасхождение хромосом в зиготе с карио-типом 46,XY может дать клеточные клоны с кариотипами 45,X и 47,XYY (могут присутствовать все три клеточных клона в зависимости от того, в какой момент нарушилось расхождение хромосом). При запаздывании хромосом в случае кариотипа 46,XY возможен мозаицизм с кариотипом 45,X/46,XY.

Показания к определению кариотипа

Возраст матери

Частота хромосомных аномалий, связанных с половыми хромосомами - кариотипы 47,XXY и 47,XXX, тоже повышается. Кроме того, крайне важно выяснить наличие хромосомных аномалий у ближайших родственников - это может еще больше увеличить риск. Если при одной из прошлых беременностей у данной пары уже отмечена трисомия, риск ее повторного возникновения составляет около 1%. Кроме того, с возрастом матери повышается риск самопроизвольного аборта: у женщин до 30 лет он составляет 10-15%, а к 40 годам постепенно возрастает до 30-40%. В значительной степени это обусловлено ростом частоты хромосомных аномалий у плода.

Возраст отца, в отличие от возраста матери, по-видимому, не влияет на риск трисомии. Однако чем старше отец, тем выше у ребенка совокупный риск аутосомно-доминантных заболеваний, таких как синдром Марфана, нейрофиброматоз, ахондроплазия и синдром Апера. Кроме того, если у такой пары родится дочь, то у ее сыновей будет повышен риск сцепленных с Х-хромосомой рецессивных заболеваний (гемофилии А и В, миопатии Дюшенна и других). Однако риск любого из этих заболеваний при неотягощенном семейном анамнезе невелик, поэтому независимо от возраста отца обследование не имеет особого смысла.

Самопроизвольный аборт, в том числе привычный

Хорошо известно, что при самопроизвольном аборте в I триместре беременности примерно у половины эмбрионов обнаруживают хромосомные аномалии. При самопроизвольном аборте на более поздних сроках доля плодов с хромосомными аномалиями сокращается: при аборте на сроке 12-15 нед их выявляют у 40%, 16- 19 нед - у 20% плодов. У недоношенных детей, рожденных на сроке беременности 20-23 нед, частота хромосомных аномалий составляет 12%, на сроке 24- 28 нед - 8%, на более поздних сроках - 5%, а у доношенных детей - около 0,5%. Следует подчеркнуть, что на привычный самопроизвольный аборт (который определяется как два и более самопроизвольных аборта подряд) эта статистика не распространяется. К сожалению, не исключено, что в этих случаях полиплоидия, анеуплоидия или даже сочетание одного с другим могут возникать раз за разом. Крупных исследований с участием большой группы женщин с привычным самопроизвольным абортом не проводилось. Boue et al. определили кариотип плода при 1500 самопроизвольных абортах и пришли к выводу, что повторяющиеся случаи анеуплоидии при привычном самопроизвольном аборте вряд ли широко распространены и, скорее всего, обусловлены случайным совпадением. При новом зачатии у пары, у которой в прошлом отмечен самопроизвольный аборт с хромосомными аномалиями, риск повторения такого аборта не повышен, что говорит о редкости повторяющейся анеуплоидии. Оба исследования страдают погрешностями при отборе материала, поскольку он был получен из образцов, отправленных в цитогенетическую лабораторию. Требуется крупное проспективное исследование с определением кариотипа нескольких плодов от каждой участницы, страдающей привычным самопроизвольным абортом.

В случаях привычного самопроизвольного аборта у обоих партнеров чаще, чем обычно, выявляются две разновидности хромосомных транслокаций - робертсоновские и реципрокные; и те, и другие могут быть компенсированными или де-компенсированными. При компенсированной транслокации фенотип нормален - потери хромосомного материала нет или она незначительна. Декомпенсированная транслокация часто ведет к неблагоприятным фенотипическим проявлениям, среди которых нередко оказываются умственная отсталость и различные пороки развития.

Робертсоновские транслокации происходят между акроцентрическими хромосомами (у которых одно плечо намного короче другого), а именно, 13, 14, 15, 21 и 22-й. При этом происходит слияние длинных плеч обеих хромосом, а генетический материал из коротких плеч предположительно теряется. В случае компенсированной робертсоновской транслокации в кариотипе оказывается 45 хромосом. При декомпенсированной транслокации хромосом 46, следовательно, имеется трисомия по одной из участвовавших в транслокации хромосом (по длинному плечу). В случае такой трисомии по 21-й хромосоме развивается синдром Дауна. Поскольку декомпенсированная транслокация встречается в 3-4% случаев синдрома Дауна, кариотипирование родителей при синдроме Дауна у ребенка необходимо для оценки того, насколько велик риск повторного рождения больного ребенка.

При реципрокной транслокации две разные хромосомы обмениваются генетическим материалом. При компенсированной транслокации в кариотипе 46 хромосом, а при декомпенсированной есть делеции либо дупликации (частичные моносомии и трисомии). Поскольку при транслокациях возможно рождение как нормальных детей, так и детей с пороками развития, а также самопроизвольные аборты, в этих случаях особенно необходимо кариотипирование.

Причиной привычного самопроизвольного аборта и самопроизвольного аборта в сочетании с тяжелыми пороками развития плода может оказаться наличие компенсированной транслокации у любого из партнеров. В подобных случаях ее частота составляет приблизительно 4%, что в 10-30 раз превышает норму. В случае более частой реципрокной транслокации (около двух третей случаев у пар с привычным абортом) этот риск для большинства транслокаций примерно одинаков, не зависит от того, кто из партнеров является носителем, и составляет 5-20%. Однако при робертсоновской транслокации, затрагивающей 21-ю хромосому, риск выше, если носительницей транслокации является женщина. При наличии робертсоновской транслокации у матери риск рождения ребенка с синдромом Дауна составляет 10-15%, а при наличии ее у отца - 0-2%. Для остальных робертсоновских транслокаций риск хромосомных аномалий у потомства намного ниже.

Часть исследователей сообщают о том, что у женщин с привычным самопроизвольным абортом чаще наблюдается аномальная инактивация Х-хромосомы. В норме одна из Х-хромосом инактивируется случайным образом, но заметные отклонения от этого (например, инактивация одной и той же Х-хромосомы более чем в 90% клеток), по-видимому, чаще встречаются у женщин с привычным абортом (около 15%), чем в контрольной группе (около 5%). Можно предположить, что в основном инактивируется Х-хромосома, несущая мутантный аллель (эмбрионы мужского пола, унаследовавшие эту Х-хромосому, погибают). Эта гипотеза пока не доказана, поскольку не все исследователи подтверждают наблюдения о повышенной частоте аномальной инактивации Х-хромосомы при привычном аборте.

Первичный гипогонадизм

Первичная аменорея в сочетании с повышенным уровнем гонадотропных гормонов у женщины детородного возраста всегда должна служить показанием к определению кариотипа. Более чем у половины таких женщин обнаруживаются хромосомные аномалии, чаще всего кариотип 46,XY (синдром Суайра) или 45,X (синдром Тернера). Наличие Y-хромосомы сопряжено с высоким риском герминогенных опухолей: при синдроме Суайра он достигает 20-25%, а при кариотипе 45,X/46,XY - 15%. Женщины с кариоти-пом 45,X (в том числе с мозаицизмом) чаще всего небольшого роста (менее 160 см при наличии Y-хромосомы и, как правило, менее 150 см в ее отсутствие), у 90-95% из них отсутствуют вторичные половые признаки. Кроме того, в половине случаев синдрома Тернера выявляются пороки сердца (двустворчатый аортальный клапан и расширение аорты), а в 30% случаев - пороки развития почек. Описаны случаи разрыва аорты у женщин с синдромом Тернера, которые забеременели путем ЭКО с использованием донорских яйцеклеток. Для синдрома Суайра (дисгенезия гонад с кариотипом 46,XY) характерны нормальный рост, неразвитые молочные железы и тяжевидные гонады. Поскольку яички не функционируют, антимюллеров гормон не вырабатывается, и развиваются полноценные влагалище и матка.

При вторичной аменорее вероятность обнаружить хромосомную аномалию намного ниже, однако при наличии определенных симптомов она повышается. При росте больной менее 160 см показано определение кариотипа, поскольку у 5-10% девушек с синдромом Тернера наблюдается нормальное половое созревание и наступает менархе. Кроме того, если у женщины имеется делеция в Х-хромосоме (чаше всего в длинном плече), она может передать ее дочери, у которой также будет повышен риск преждевременной недостаточности яичников. У таких женщин может наблюдаться фенотип синдрома Тернера, в частности, их рост обычно не превышает 160 см. Кроме того, у женщин с кариотипом 46,XX преждевременная недостаточность яичников может указывать на носительство синдрома ломкой Х-хромосомы.

Повышение уровня гонадотропных гормонов у мужчин примерно в 10-15% случаев сопряжено с хромосомными аномалиями. Уровень тестостерона, как правило, низкий или близок к нижней границе нормы, уровни гонадотропных гормонов повышены, яички маленькие, плотные. При синдроме Клайнфельтера повышен риск сахарного диабета, опухолей яичек и рака молочной железы, поэтому за мужчинами с этим синдромом необходимо тщательно наблюдать. У мужчин с кариотипом 46,XX также наблюдается первичный гипогонадизм; причина появления мужского фенотипа - транслокация между Х- и Y-хромосомами в 1-м делении мейоза, в результате чего расположенный на коротком плече Y-хромосомы ген определения пола (SRY) переносится на Х-хромосому. Поскольку у таких мужчин длинное плечо Y-хромосомы, на котором предположительно расположены гены сперматогенеза, у них наблюдается азооспермия.

При вторичном гипогонадизме как у мужчин, так и у женщин определять кариотип обычно имеет смысл только при множественных пороках развития или при подозрении на синдром Прадера - Вилли.

Тяжелая олигозооспермия или азооспермия

При тяжелой олигозооспермии или азооспермии также определяют кариотип: изредка при этом выявляются хромосомные аномалии, чаще всего транслокации. Причиной олигозооспермии или азооспермии они бывают редко, но если удается добиться зачатия, при хромосомных аномалиях есть риск самопроизвольного аборта и, что еще важнее, рождения ребенка с пороками развития. Изредка при тяжелой олигозооспермии у мужчин с нормально развитыми вторичными половыми признаками и нормальными уровнями гонадотропных гормонов обнаруживают кариотип 47,XXY.

Множественные пороки развития

При множественных пороках развития и умственной отсталости часто выявляются хромосомные аномалии, поэтому в таких случаях показано определение кариотипа. Помимо трисомий могут обнаруживаться частичные делеции в аутосомах (в том числе в длинном плече 18-й и 13-й хромосом).