Иммунные взаимоотношения матери и плода. Иммунная система женщины во время беременности. Антигены плода отцовского происхождения. Иммунная реактивность и биологические ритмы

Иммунная система женщины во время беременности. Антигены плода отцовского происхождения.

Большого внимания заслуживает состояние во время беременности иммунной системы матери и плода , Эмбрион и плод человека получают от отца 50 % генетической информации, которая чужеродна для организма матери. Другая половина генетической информации плода является общей для него и матери. Таким образом, плод всегда является генетически "полусовместимым трансплантатом " по отношению к организму матери.

В процессе развития беременности между организмами матери и плода возникают и формируются очень сложные иммунологические взаимоотношения, основанные на принципе прямой и обратной связи. Эти взаимоотношения обеспечивают правильное, гармоничное развитие плода и препятствуют отторжению плода как своеобразного аллотрансплантата.

Антигенная активность плода возникает и развивается постепенно. Самым ранним иммунным барьером является блестящая оболочка, которая образует защитный слой вокруг яйцеклетки и в дальнейшем сохраняется от момента оплодотворения почти до стадии имплантации. Установлено, что блестящая оболочка непроницаема для иммунных клеток, вследствие чего антитела матери, которые могли бы образоваться в оплодотворенной яйцеклетке и эмбрионе на ранних стадиях развития, не могут пройти через этот барьер. В дальнейшем иммунная защита эмбриона и плода начинает осуществляться другими сложными механизмами, обусловленными изменениями в материнском организме и плаценте.

Антигены трофобласта возникают приблизительно на 5-й неделе внутриутробного развития, а антигены плода - на 12-й неделе. Именно с этого периода начинается и профессирует иммунная "атака1" плода. Каким же образом материнский организм реагирует на эту прогрессирующую иммунологическую атаку? Каковы важнейшие механизмы защиты плода от иммунологической афессии матери, что в конечном итоге способствует неотторжению плодного яйца как аллотрансплантата? Необходимо отметить, что эти вопросы, несмофя на значительное количество клинических и экспериментальных исследований, изучены до настоящего времени недостаточно, а полученные данные нередко носят противоречивый характер.

Важнейшим фактором защиты плода является иммунологическая толерантность материнского организма к антигенам плода отцовского происхождения , обусловленная различными механизмами. Известно, что реакции антиген-антитело регулируются гуморальными и клеточными механизмами. При физиологическом развитии беременности гуморальное звено иммунитета, оцениваемое на основании уровня в крови иммуноглобулинов классов А, М и G, существенно не изменяется, за исключением концентрации иммуноглобулина G, которая в конце беременности несколько снижается в результате перехода IgG через плаценту к плоду. Не претерпевает значительных изменений во время беременности и такая важнейшая составная часть иммунной системы, как система комплемента, Следовательно, организм беременной не только адекватно отвечает на антигенную стимуляцию плода, но и вырабатывает антитела, связывающие антигены отцовского происхождения.

Во время беременности соотношение Т-, В-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров существенно не меняется, хотя абсолютное количество этих клеток подвержено определенным колебаниям. Повышение количества лимфоцитов, характерное при беременности, не имеет существенного значения в процессах иммуномодуляции. Следовательно, для физиологически протекающей беременности характерна известная иммунологическая толерантность материнского организма к антигенам плода отцовского генеза. Эта толерантность обусловлена рядом факторов, Большую роль ифают гормоны и специфические белки плаценты.

Выраженными иммунодепрессивными свойствами обладает хорионический гонадотропин , который продуцируется трофобластом с самых ранних стадий беременности. Аналогичными свойствами обладает плацентарный лактоген. Наряду с этими гормонами известную роль в процессах иммуносупрессии играют также глюкокортикоиды, прогестерон и эстрогены, которые в возрастающем количестве вырабатываются плацентой на протяжении беременности. Кроме гормонов, подавлению реакций иммунитета материнского организма способствуют альфа-фетопротеин - белок, продуцируемый эмбриональными клетками печени, а также некоторые белки плаценты зоны беременности (альфа2-гликопротеин и трофобластический бета1-гликопротеид), Эти белки плаценты в совокупности с хорионическим гонадотропином и плацентарным лактогеном создают как бы зону биологической защиты фетоплацентарного комплекса от действия клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы матери.

Большую роль в иммунной защите плода играет плацента . Наличие трофобластического , а затем и плацентарного барьеров , разделяющих организм матери и плода, обусловливает выраженные защитные функции. Установлено, что трофобласт резистентен к иммунному отторжению . Кроме того, трофобласт со всех сторон окружен слоем аморфного фибриноидного вещества, состоящего из мукополисахаридов. Этот слой надежно защищает плод от иммунологической агрессии организма матери. Известная роль в подавлении иммунных реакций в плаценте принадлежит также Т- и В-лим-фоцитам, макрофагам, гранулоцитам и некоторым другим клеточным элементам, которые обнаруживают в тканях плаценты. Таким образом, иммунологические взаимоотношения системы мать-плод являются физиологическим процессом, направленным на создание и обеспечение необходимых условии для нормального развития плода. Нарушение этого процесса нередко приводит к развитию патологии беременности (невынашивание, гестозы и др.).

Зигота у всех живородящих существ, включая человека - это уже организм, но еще не особь, поскольку она не может существовать самостоятельно, вне материнского тела. Питание такое существо получает вначале за счет диффузии из окружающей его жидкости. На этом этапе своего развития существо называется эмбрионом. Вскоре, однако, ему требуется значительное увеличение потоков питательных веществ и кислорода, происходит формирование плаценты - специального сосудистого сплетения, которое обеспечивает тесную связь между организмом матери и ее развивающимся потомком. Живое существо в таком состоянии называется плодом. Плод развивается благодаря тому, что имеет самую тесную гуморальную связь с материнским организмом, получая от него все необходимые питательные вещества, а также многие информационные молекулы, которые существенно влияют на состояние организма плода. Со своей стороны, плод также оказывает влияние на материнский организм, причем иногда между ними даже возникают острые противоречия (например, иммунная несовместимость групп крови), способные повредить как материнскому организму, так и плоду. При этом плод нельзя рассматривать как какой-либо орган или вырост материнского организма: никаких нервных связей между организмом матери и плодом нет. Он имеет вполне самостоятельную, замкнутую кровеносную систему, а взаимодействие (обмен веществ) материнского организма и плода осуществляется через плаценту - специальное образование, в котором кровеносные капилляры матери и плода на большой поверхности разделяются лишь тонким слоем ткани, составляющим плацентарный барьер. Через этот барьер свободно проникают все необходимые плоду питательные вещества, продукты метаболизма, а также разнообразные молекулы биологически активных веществ (БАВ).

Находясь во чреве матери, плод не испытывает нужды самостоятельно поглощать пищу и кислород, защищаться от атмосферных осадков или заботиться о поддержании температуры своего тела. Все это обеспечивает ему материнский организм. Однако благодаря разворачиванию генетической программы в организме плода постепенно созревают все те физиологические механизмы, которые понадобятся ему с первой минуты самостоятельной жизни.

10 Момент рождения - один из узловых периодов онтогенеза. Факторы внешней среды, воздействующие на организм в процессе его жизнедеятельности, роста и развития.

Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 1261 |

1.3. ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА В СИСТЕМЕ МАТЬ - ПЛАЦЕНТА - ПЛОД

Развитие и функция иммунной системы плода и новорожденного имеет характерные черты по сравнению с иммунитетом взрослого человека. Эти особенности основываются как на врожденных генетически обусловленных свойствах иммунитета, так и благодаря ограничению зародыша от внешней среды, осуществляемого плацентой как специфическим барьером.

Иммунобиологические особенности плаценты можно рассматривать с двух позиций: в связи с проблемой взаимоотношений плода и матери (аллотрансплантата плодного яйца в организме женщины) и в связи с иммунологической защитой плода от инфекций в системе мать - плацента - плод. В литературе к настоящему времени накопилось достаточно фактов, характеризующих механизм, обеспечивающий вынашивание плода гемохориальным типом плаценты, при которой зародыш непосредственно соприкасается с кровотоком матери.

Условия, определяющие иммунологическую толерантность матери по отношению к плоду, обусловлены совокупностью ряда особенностей строения и функции плаценты (Цирельников Н. И., 1980). Эти особенности можно разделить следующим образом: с одной стороны иммунологическая реактивность беременных связана с гормональными изменениями в системе мать - плацента - плод. Известно, что ряд белков, синтезирующихся в плаценте, действуют угнетающе на иммунологическую реактивность матери. Так, в частности, трофобласт синтезирует белок-супрессор, тормозящий общий иммунный ответ. Иммуноблокирующими свойствами обладают и другие белки (хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, а также прогестерон. Однако во время беременности общей иммуносупрессии не происходит).

В настоящее время до конца неясно, каким именно из белков плацентарной ткани или крови матери или плода принадлежит функция частичной или общей иммуносупрессии. Подавление функции лимфоцитов беременных осуществляется, в частности, α-фетопротеином, трофобластическим β-гликопротеидом. С другой стороны иммуномаскирующее действие оказывает щеточная кайма синцитиотрофобласта ворсин хориона, которая содержит кислые глюкозаминогликаны, сиаломуцин и другие гликопротеиды, которые своими гликидными компонентами молекулы снижают контакт иммунокомпетентных клеток с антигенными детерминантами плацентарных белков ворсин.

Кроме того, с помощью антисывороток к β 2 -микроглобулину, являющемуся основой антигенов, показано, что количество последних на ворсинках трофобласта резко снижено в отличие от мембран других клеток плаценты. Эта особенность тоже играет важную роль в антигенной толерантности ткани плода и матери.

В плаценте доказано наличие и других типов блокирующих факторов. Так, плацентарные элюаты ингибируют бласттрансформацию лимфоцитов in vitro, в том числе, розеткообразование, антителозависимую цитотоксичность и РБТЛ. Более того, в плацентарной ткани показано наличие специфических антилимфоцитарных антител. Высказана мысль о том, что плацента сорбирует эти антитела из крови матери, препятствуя их проникновению в кровь плода. При этом достигается двойной положительный эффект: устранение возможности сенсибилизации этими антителами лимфоцитов плода и усиление толерантности антигенов плода и матери.

Описан еще один механизм иммунологической депрессии лимфоцитов матери. Лимфоциты, изолированные из пуповины, ингибируют митотическое деление лимфоцитов матери. Это связывают с усиленной активностью супрессорной фракции Т-лимфоцитов ребенка. С их помощью плод защищен от воздействия материнских лимфоцитов, которые могут проникать трансплацентарно.

Часть белков, особенно гонадотропин, включается в процессы блокады антигенного распознавания плода в организме матери. Показано, что этот белок, концентрируясь на трофобластической мембране, слабо иммуногенен и не вызывает иммунологических сдвигов в организме матери. Гонадотропин обладает также функцией блокировать реакцию отторжения со стороны лимфоцитов матери.

Наиболее полно иммунологические механизмы сохранения беременности проанализированы в обзоре М. А. Пальцева с соавт. (1999). Весьма значительная роль в этом процессе отводится большим гранулярным лимфоцитам (БГЛ) и макрофагам децидуальной оболочки. Анализируя антигенные свойства этих клеток, основным маркером которых является CD56, авторы приходят к выводу, что их можно рассматривать как вариант NK клеток, филогенетически более древний, чем циркулирующий в крови.

В настоящее время доказана выраженная синтетическая активность БГЛ, продуцирующих КСФ-1, ГМ КСФ, γ-интерферон, ТФР, ФНО, IL-2, -6, -10 и вероятно другие вещества. Существенное значение имеет и межклеточная кооперация. В том числе имеются данные, что активация NK клеток происходит под влиянием продуцируемого трофобластом интерферона.

В обзоре С. А. Селькова с соавт. (2000) основное значение как в поддержании нормальной беременности, так и в наступлении срочных и преждевременных родов придается макрофагам. При этом профиль продуцируемых ими цитокинов при нормальном и патологическом течении беременности различен (IL-4, -5, -6, -9, -10 и γ-интерферон, ФНО, IL-2, IL-12 соответственно).

Начало сокращения мускулатуры матки связывается с выделением макрофагами IL-1, -6, -8 и простогландинов ПГЕ 2 и ПГЕ 2&aloha; . Установлено, что при нормальной беременности наблюдается постепенное нарастание уровня эстрогенов, достигающее самой высокой концентрации к моменту родов. При переношенной же беременности секреция эстрадиола снижена. Начало родового акта может быть стимулировано изменением уровней эстрогенов и прогестерона. В ранние сроки беременности оно составляет 1:80-1:120, а к 10 мес снижается до 1:1,2-1:1,3. Известно, что большая часть прогестерона образуется материнской частью плаценты. К концу беременности плацента синтезирует прогестерона в 3,5 раза больше, чем в середине беременности.

Синтезируемые плацентой хорионический гонадотропин и плацентарный лактоген также участвуют в регуляции родового акта. К концу беременности количество ХГ снижается, регулируя тем самым повышение эстрадиола в крови беременных. В то же время ХГ сам снижает тонус и сокращения матки.

Имеется определенная связь между перенашиванием и выработкой ряда гормонов плацентой. В схему активации родового акта включается также плацентарный лактоген (синергист хорионического гонадотропина). ПЛ достигает максимальной концентрации к 36 нед. беременности, а к началу родов снижается.

Известную роль в развитии родовой деятельности играет и окситоцин, снижающий мембранный потенциал мышечной клетки и изменяющий соотношение в ней ионов натрия и калия. С удлинением срока беременности активность фермента окситоциназы в плаценте и крови возрастает. Однако к моменту родов при нормальной беременности происходит резкое снижение его уровня, а количество окситоцина при этом увеличивается.

При перенашивании беременности наблюдается увеличение содержания фермента и уменьшение количества окситоцина. Эти процессы ведут к появлению при переношенной беременности процессов анаэробного гликолиза, накоплению ацидоза и энергетического дефицита. Это сопровождается повышением активности лактатдегидрогеназы, окислительных циклофераз и увеличением парциального давления СО 2 . Прослеживается однотипность некоторых обменных реакций перенашиваемости беременности и слабости родовой деятельности, говорящие, что механизмы этих осложнений имеют много общих закономерностей.

При нормальной беременности созревание плаценты ведет к максимальной выраженности трансплацентарной функции к 36 нед беременности, в дальнейшем скорость трансплацентарного обмена начинает снижаться. К концу первой половины беременности фетоплацентарный индекс составляет 3:1, а к моменту родов он увеличивался до 6:1.

Таким образом, иммунологический конфликт организма беременной и плода блокируется каскадом реакций, эффективно замещающих друг друга, и создающих по типу обратной связи невозможность отторжения плода даже при ряде неблагоприятных воздействий на него. Интересно, что основные механизмы толерантности в системе антигенной совместимости мать - плацента - плод, вероятнее всего, включаются и в другие процессы, влияющие на иммунологическую реактивность организма матери и плода.

В. Ф. Мельниковой (1992) показано, что инфекции в плаценте и, в частности вирусные, протекают со сниженными клеточными лимфоцитарными реакциями с переходом процесса во внутриклеточную персистентную форму. Сведений о роли плаценты при инфекции в системе мать-плацента-плод и иммунологических взаимоотношениях между матерью и плодом имеется несколько меньше. Связано это не только с трудностью диагностики инфекционных, особенно вирусных, поражений в ходе беременности, но и со сложностью оценки ряда иммунологических процессов в этом органе в ходе инфекции.

Вместе с тем очевидно, что механизмы воспаления и поддержания беременности имеют много общих черт. В этом отношении, на наш взгляд, можно выделить следующие, установленные исследователями, положения. Мембранные эффекты и энергетическая стимуляция посредством цАМФ, естественно активирует ряд защитных процессов в плаценте. Отмечено участие ЦН в реакциях гуморального иммунитета и аллергических реакциях, их противовоспалительное действие и связь действия ЦН с простогландинами. Одним из моментов регуляции иммунных реакций является, безусловно, воздействие цАМФ на мембранные процессы.

Необходимо остановиться также еще на одном механизме включения каскада системы цАМФ в процессе защиты плаценты и плода от инфекций. Активное функционирование аденилатциклазы и цАМФ в плацентарной ткани ведет к активации протеинкиназы, обладающей функцией фосфорилирования конечных участков, синтезируемых на рибосомах белков. В то же время установлено, что действие интерферона связано с активацией протеинкиназы. Двунитевые вирусные РНК являются своего рода катализатором для неактивной протеинкиназы. Такая активированная под действием двунитевых вирусных РНК протеинкиназа фосфорилирует среди прочих белков фактор инициации белкового синтеза на полисомах eI2, переводя его из активной формы в неактивную, что в свою очередь, блокирует синтез вирусных белков на рибосомах и образование полных вирусных частиц.

Показано, что ингибиция синтеза белков путем блокады фактора инициации более характерна для белков, которые транслируются через выработку информационных РНК in vitro. Установлено также, что этот процесс связан с транскрипцией иРНК на матрице клеточной ДНК. В то же время в плацентарной ткани повышено содержание цАМФ и, следовательно, активируется протеинкиназа.

Таким образом, через механизм цАМФ, возможно, исключается синтез активного противовирусного интерферона. Через плаценту происходит диффузия материнского иммуноглобулина и антител. Эти факты известны со времени обнаружения в пуповинной крови дифтерийного антитоксина в конце 19 века.

В настоящее время известно, что не все классы иммуноглобулинов переходят от матери через плаценту в плод. Показано, что антитела класса Ig M либо совсем не переходят через плацентарный барьер, либо переходят в минимальном количестве.

Иммуноглобулин Е также не проходит сквозь плаценту. В связи с чем пуповинная сыворотка не способна вызывать сенсибилизацию даже в том случае, если кровь матери содержит большие концентрации Ig E.

Внутриклеточная защита плода может осуществляться либо интерфероном, синтезируемым матерью, либо образующимся в плаценте или тканях плода. Интерферон при этом остается неактивным до развития инфекционного процесса в системе мать-плацента-плод. Для плаценты же целесообразно иметь противовирусную защиту, быстро развивающуюся внутриклеточно. В этом отношении каскад аденилатциклазы-цМФ-протеинкиназа-инактивированный фосфорилированием белок инициации вполне удовлетворяет этим требованиям. Доказательством общности этих процессов служат исследования по соотношению цАМФ в клетках, защищенных и не защищенных интерфероном.

Рядом исследователей было показано, что интерферон, будучи введен внутрь клетки специальными манипуляторами, не проявляет своей противовирусной активности. Вещества же, вмешивающиеся в мембранные процессы в клетке (амфотеррин В, ганглиозиды) изменяют активность интерферонного белка. С другой стороны, через 30 мин после обработки клеток интерфероном, в них происходит увеличение уровня цАМФ, который достигает максимума через 2 ч после сорбции интерферона.

Таким образом, наличие в плацентарной ткани высокого уровня цАМФ и протеинкиназы ускоряет создание противовирусной резистентности плацентарных клеток и пролонгирует противовирусный эффект на весь период нахождения РНК-овых компонентов вириона в клетках.

Установлено, что от матери к плоду передается только Ig G, причем уровни его в пуповинной крови у плода достигают концентраций, обнаруживаемых в крови матери. Принцип передачи данного класса иммуноглобулина и целесообразности данного процесса чрезвычайно важен, так как образование собственного Ig G у плода достаточно низко и даже на момент родов не превышает 1% от синтеза его матерью.

Вначале предполагалось, что трансплацентарная передача Ig G свойственна только гемохориальному типу плаценты. Однако, в дальнейшем выяснилось, что она определяется способностью клеток транспортировать пиноцитарные вакуоли с протеинами без их деградации в ходе данного процесса.

Ig M также имеет аналогичный тип передачи, но скорость диффузии вакуоли значительно медленнее, в связи с чем концентрация этого белка у плода низка. Физиологически это частично оправдано снижением проникновения к плоду изогемагглютининов матери, относящихся к этому классу.

Из всех белков плазмы Ig G имеет наибольшую скорость перехода от матери к плоду. Вместе с тем, показано, что прохождение белков через плаценту не зависит от молекулярной массы белка, а является результирующей скорости его сорбции на клетках плаценты, диффузии в плод, обратной диффузии к матери и степени деградации внутриклеточными протеазами.

Механизм транспорта Ig G имеет много общего с проникновением внутрь клетки протеинов высокой массы, а также ДНК и РНК вирусов и токсинов белкового происхождения. Молекула иммуноглобулина связывается с рецептором на синцитиотрофобласте. Расщепленный трипсином Ig G обладает способностью диффундировать сквозь плаценту. Не проходит сквозь плацентарный барьер и полученный с помощью пепсина fab-фрагмент Ig G.

Теория F. W. R. Brambell (1966) с последующими дополнениями, предполагает рецепторный транспорт Ig G через плаценту. Имеется два типа пиноцитарных везикул - крупные (макро-) и мелкие (микропиноцитарные). Показано, что малый тип вакуолей предназначен для селективного связывания молекул белков, в частности Ig G. Такая вакуоль проходит через цитоплазму клетки и выбрасывается из нее с помощью экзоцитоза.

На клетках человеческого трофобласта хориона обнаружили рецепторы для Fc-фрагмента иммуноглобулина. В настоящее время принято подразделять Ig G на несколько подклассов (Ig G 1-4). Их дифференцировка в практических условиях может быть осуществлена по анализу изменения титров антител в нативной сыворотке, после прогревания, после контакта со стафилококком, после обработки цистеином (табл. 1)

Таблица 1 Физико-химические свойства антител, соответствующие различным классам

По данным О. А. Аксенова определение классов и подклассов антител в крови матери и плода позволяет с большой точностью определить время инфицирования и степень активности инфекционного процесса.

Первоначально весьма активно, но краткосрочно идет выработка Ig M, затем с задержкой примерно на 1 нед - Ig G -2 и в меньших титрах Ig G4, наиболее поздно и в небольших титрах происходит выработка Ig G3.

При обострении хронической инфекции наиболее ранняя и значительная реакция происходит со стороны антител Ig G3, несколько позднее, но весьма выражена реакция со стороны Ig Gl-2, реакция со стороны Ig M ранняя, но слабо выраженная, антитела класса Ig G4 реагируют умеренно и поздно.

В плаценте, особенно на базальной мембране трофобласта, обнаружена С3-фракция комплемента, в эндотелии стволовых сосудов выделена С6-фракция. Последняя является одним из конечных продуктов комплемента, приводящих к нарушению проницаемости сосудов и мембран, необходимых для доставки многих белковых субстратов к плоду.

При изучении прохождения сквозь плацентарный барьер различных подклассов Ig G установлено, что подкласс Ig G2 менее проходим через него, в то время как другие подклассы Ig G1, 3, 4 проникают к плоду без изменения концентрации. Это связано с меньшей сорбцией данного подкласса на трофобластических рецепторах.

Интересно, что подкласс Ig G2, по данным Р. В. Петрова (1983), не сорбируется на рецепторах моноцитов и К-клеток. Можно полагать, что в процессе филогенеза система мать-плацента-плод у человека приобрела способность задерживать проникновение к плоду того типа Ig G, которые могут вызвать повреждение развивающегося зародыша. В то же время ряд авторов не подтверждает это положение. По их данным соотношение подклассов IgG в пуповинной и материнской крови одинаково.

Полученные к настоящему времени данные показывают, что в развитии иммунной системы плода наблюдается поэтапное становление клеточного и гуморального иммунитета, как во времени, так и во взаимоотношении между собой. Дифференцировка клеток иммунной системы происходит с 3 по 6 нед внутриутробного развития зародыша. Первые лимфоидные клетки обнаруживаются в фетальной печени на 5 нед, а к 6-7 нед происходит образование тимуса. С 8-9 нед в этом органе наблюдается активный лимфопоэз, независимый от антигенного стимулирования. Дальнейшее развитие тимуса направлено на дифференцировку в нем двух видов лимфоцитов: иммунологически незрелых (имеющих на своей поверхности тимус-антиген) и зрелых, находящихся в мозговом слое органа. В дальнейшем происходит их миграция из тимуса в паракортикальную зону периферических лимфоузлов и периартериальную зону селезенки. Эти клетки обладают иммунологической активностью (типа зрелых Т-клеток). Они осуществляют реакцию "антиген против хозяина" и киллерную функцию против аллогенно или антигенно измененных клеток, появляющихся в организме плода.

Лимфатические узлы выявляются у зародыша на 12 нед развития. В то же время при неосложненной беременности плазматические клетки отсутствуют. Обнаружение их свидетельствует об антигенном стимулировании зародыша, чаще всего инфекционного характера.

Необходимо также остановиться на развитии компонентов системы комплемента, поскольку от нее зависит потенцирование различных иммунологических реакций, в том числе приводящих к разрушению клеток, выходу гистамина и т. д. Так, компонент Clq почти вдвое уменьшает число лимфоцитов, взаимодействующих с антигеном. В то же время он не влияет на клетки, синтезирующие антитела. При увеличении содержания фракции комплемента С1 и низком уровне антителосвязывающих лимфоцитов происходит снижение лимфоцитов супрессоров ГЗТ.

Таким образом, этот компонент комплементарной системы регулирует процесс перехода иммунного ответа с клеточного на гуморальный путь. Фракция С3 комплемента участвует в индукции гуморального ответа, в частности усиливает выработку противовирусных антител.

Еще в начале 70-х годов было показано, что белки системы комплемента матери не проходят через плаценту. Доказан синтез С3 и С4 фракций комплемента фетальной печенью, начиная с 15 нед внутриутробного развития. Несмотря на то, что собственный комплемент зародыша уже в 1 триместре беременности обеспечивает его биологические функции, все же суммарная активность его у плода значительно ниже, чем у матери. Вероятно, его недостаточное количество ведет к снижению клеточного иммунитета плода.

Важным рубежом в становлении иммунных процессов является 20 нед гестации, когда начинается функционирование собственных механизмов иммунитета, в частности начало синтеза собственного Ig M. В то же время в околоплодных водах появляется выраженная антибактериальная активность, обусловленная наличием лизоцима, β-лизина, трансферрина, интерферона и т. п.

Среди исследователей долгое время сохранялось представление, что человеческий зародыш при нормальных условиях не синтезирует собственные иммуноглобулины, а их наличие у плода и новорожденного в течение первых месяцев постнатальной жизни обусловлено трансплацентарной передачей от матери. Это положение полностью совпадало с тем, что в норме у плода не обнаруживаются плазматические клетки, которые появляются лишь через несколько недель после рождения. Однако, они обнаруживаются у плода при инфекционном процессе, в частности при микоплазмозе и сифилисе.

С помощью ИФ и радиоиммунного методов была установлена возможность синтеза Ig M и Ig G иммунокомпетентными клетками при патологических состояниях плода. Синтез Ig M иммунокомпетентными клетками селезенки и тимуса начинается с 12 нед внутриутробного развития зародыша. Выработка Ig G появляется у плода с 12 нед в фетальной печени, селезенке и мезентериальных лимфатических узлах. Увеличение его содержания, начиная с 26 нед объясняется в основном транс плацентарной передачей.

Синтез Ig G выявлен в вилочковой железе и плаценте, начиная с 14 нед Ig A начинает синтезироваться зародышем с 13-14 нед, в основном в кишечнике и обнаруживается в околоплодных водах вплоть до рождения ребенка.

В отдельных работах показана возможность синтеза плодом Ig E при попадании аллергена, преодолевшего плацентарный барьер. Этот иммуноглобулин в основном синтезируется в легких и селезенке.

Синтез плодом собственных иммуноглобулинов, особенно Ig G свидетельствует о функционировании В-клеточной лимфоцитарной системы.

Известно также, что с 12 по 14 нед увеличивается число лимфоцитов с мембранными иммуноглобулинами. На этих клетках имеются рецепторы для комплемента. Все это доказывает, что низкий синтез иммуноглобулинов плодом является результатом меньшей антигенной стимуляции плода. Более того, установлено, что внутриутробно происходит процесс созревания лимфоцитов, независимый от антигенного раздражения.

При дефекте В-клеток отмечается их неспособность к трансформации в плазматические клетки. Во многих случаях антигены различных возбудителей стимулируют дифференцировку В-клеток, но не вызывают инфекционного процесса в организме плода.

Синтез молекулы антитела - энергетически зависимый процесс, поэтому более целесообразно получение плодом от матери готового антитела в виде Ig G. Главным биологическим смыслом передачи антител от матери к плоду является немедленная пассивная защита от заражения патогенными микроорганизмами. Барьерная функция плаценты замедляет распространение инфекционного процесса в системе мать-плацента-плод, поэтому появившиеся через 5-6 дней после инфицирования Ig G успевают проникнуть через плаценту раньше, чем возбудитель.

Клеточная Т-зависимая система иммунитета зародыша выполняет ряд функций, защищая его от инфекций, а также разрушая материнские лимфоциты, способные вызвать реакцию отторжения трансплантата. Установлено, что уже в 1 триместре тимус содержит до 90-95% розеткообразующих клеток - Т-лимфоцитов. Резкое увеличение этих клеток происходит к 11-12 нед беременности, к этому же времени происходит дифференцировка лимфоцитов на хелперы и супрессоры. Их функциональная активность находится на уровне клеток взрослого. Так РБТЛ достаточно выражена уже на 10 нед беременности. Пролиферативная же реакция на митогены (клеточные растворимые и инфекционные антигены) в лимфоцитах печени развивается раньше (на 7-8 нед).

Одной из важных функций Т-лимфоцитов является их киллерная функция, осуществляемая NK- и К-клетками. Показано, что цитотоксическая активность NK-клеток обнаруживается уже на 14-15 нед развития. Кроме того, установлена активация Т-клеток с помощью 5 фракции тимозина. Другим активатором Т-лимфоцитов является IL-2, усиливающий пролиферацию этих клеток.

Рождение ребенка приводит к радикальному изменению его иммунитета. С иммунологической точки зрения - это прекращение действия защитного барьера матери, столкновение ребенка с множеством чужеродных антигенов, включая микробные и вирусные. Вместе с тем исчезает трансплацентарный путь передачи защитных факторов от матери.

Установлено, что активность лейкоцитов новорожденных снижена по сравнению с детьми более старшего возраста. Это связано с низкой миграционной активностью лейкоцитов, обусловленной дефицитом клеточных эстераз, которые включаются в процесс метаболизма сложных мембранных эфиров, необходимых для миграции клетки. При этом отмечается низкая опсонизирующая активность сывороток, которая обусловлена низким содержанием у новорожденного Ig M и комплемента.

В настоящее время установлено, что в течение первых месяцев постнатальной жизни происходит снижение уровня материнского Ig G и постепенное нарастание собственных иммуноглобулинов этого класса. Выявлено повышенное содержание В-лимфоцитов у новорожденных в пуповинной крови по сравнению со взрослыми.

Недостаток синтеза иммуноглобулинов у новорожденных компенсируется клеточными механизмами иммунного ответа. Показано, что Т-лимфоциты новорожденных способны вырабатывать различные лимфокины, включая интерферон, и реагировать на стимуляцию ФГА. Однако, цитотоксичность их резко снижена.

Иммунологические аспекты перинатальных инфекций складываются из особенностей развития ребенка в этот период (контакт его с различными инфекционными возбудителями и антигенами) и постепенно снижающимся материнским иммунитетом. Состояние иммунитета беременной существенно не нарушается. Создается парадоксальный эффект - плод не отторгается как аллотрансплантат, благодаря блокаде клеточного иммунитета по отношению к его тканям. Однако в отношении других антигенов организм матери отвечает обычными иммунными реакциями.

Установлено, что иммунный ответ на HLA-антигены (в том числе отца) возрастает во время беременности и снижается к моменту родов. Активность же NK-клеток в первом триместре наиболее высокая, а затем постепенно снижается. Прогрессирующее возрастание их активности наблюдается при гестозах второй половины беременности.

В настоящее время широко распространена точка зрения, что в патогенезе поздних гестозов основное значение имеет нарушение толерантности аллогенной фенотипической системы. Среди других фактов важную роль отводят усилению киллерной активности лимфоцитов, что может быть связано с различными факторами, в том числе инфекциями.

В. В. Иванова с соавт. (1987) получила достоверную связь между тяжестью гестоза, высоким процентом мертворождений, преждевременных родов и вирусных инфекций в системе мать-плацента-плод. Они делают вывод о роли вирусных инфекций в развитии гестозов, при которых поражение плода не всегда сочетается с манифестной инфекцией матери.

Следует отметить низкие уровни Ig M у плодов и новорожденных и непроницаемость плацентарного барьера для материнских антител этого класса. В то же время они являются определяющими в защите организма. В. В. Ритова и соавт. (1976) считает, что развитию инфекции у плода и новорожденного способствует состояние иммунологической толерантности и дефектность иммунной системы плода в отношении синтеза антител Ig M при инфицировании за 2-4 нед до родов. Авторы полагают, что внутриутробные вирусные инфекции, возникшие в этот период протекают без включения антительного компонента.

Важное значение имеет и то обстоятельство, что Ig A не проходит через плацентарный барьер, а синтез собственного Ig A снижен. Этим объясняют тяжелое течение респираторных и кишечных вирусных инфекций в периоде новорожденности. Необходимо также подчеркнуть и тот факт, что период полураспада иммуноглобулинов составляет для Ig G - 20-24 дня, для Ig A - 5,8 дня, а для Ig M - 4,1 дня. Вполне вероятно, что плоду трансплацентарно передаются не только антитела, но и сигнал для синтеза антител в виде лимфоцитов "памяти".

В настоящее время получены данные и о других защитных механизмах в системе последа. Так показано, что размножение микроорганизмов в амниотической жидкости приводит к повышению уровня липополисахаридов, которые, активируя деятельность фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF, активно участвуют в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать-плацента-плод (О. А. Пустота на, Н. И. Бубнова, 1999). Так Е. Paradovska et al. (1996) в эксперименте на органной культуре плаценты и амниотических оболочек показали защитную роль TNF по отношению к инфекциям, вызванным вирусами простого герпеса 1 типа, энцефаломиокардита и везикулярного стоматита.

Важное значение в защите плаценты от биологических возбудителей придается экспрессии антигенов большого комплекса гистосовместимости (HLA 1 типа). Наиболее широко распространенные антигены этой группы - HLA-A, HLA-B, функционально тесно связанные с NK-клетками, на поверхности цитотрофобласта не экспрессированы. В качестве важнейшего антигена этой локализации рассматривают HLA-G, внутриклеточный транспорт которого блокируется вирусом простого герпеса (Schust D. J. et al., 1996).

Начато изучение протективного действия в репродуктивных тканях женщины дефензинов. В работе D. M. Svinarich et al. (1997) показано, что в эндоцервиксе, эндометрии и хорионе может быть обнаружена транскрипция дефензина 5. Среди цитокинов, связанных с длительно текущей генитальной инфекцией, в частности вызванной Chlamydia trachomatis в эксперименте у мышей, S. J. Blander, A. J. Amortegui (1997) важное значение придают IL-5 (основному цитокину, ответственному за эозинофилию), уровень которого повышается через 5 недель после первичной инфекции.

В настоящее время среди факторов противоинфекционной защиты существенное значение придается также интерферону. Интерферон, открытый Isaaks и Lindenmann в 1957 году, как антивирусный фактор, в настоящее время хорошо изучен. Установлено существование целой группы соединений - интерферонов, являющихся низкомолекулярными белками (молекулярная масса от 10 до 150 тыс. дальтон), обладающих свойствами неспецифической защиты клетки от чужеродных синтезов, в частности от размножения в клетках вирусов, хламидий, микоплазм - возбудителей с внутриклеточным характером размножения.

В настоящее время интерфероны относят к интерлейкинам. Известны три типа интерферонов: альфа (α), бета (β) и гамма (γ). Интерферон типа α-кислотостабильный низкомолекулярный белок (масса 10 тыс. Д), основной его функцией является внутриклеточная защита за счет выработки в клетке ряда белков и низкомолекулярных структур, блокирующих на рибосомах синтез de novo белков и ядерный синтез чужеродных нуклеиновых кислот.

Кроме того, α-интерферон стимулирует появление на мембранах группы специфических рецепторов, обладающих защитным действием, путем изменения мембранной проницаемости, а также активации различных клеточных рецепторов, включая рецепторы гистосоместимости.

β-интерферон-кислотолабильный белок (масса 20-40 тыс. Д) один из наименее изученных интерферонов, был впервые получен экспериментально в культурах опухолевых клеток и в настоящее время считается разновидностью β-интерферона, вырабатываемого в организме местно клетками различных органов. В связи с наличием в клетках разных органов большого числа рецепторов для β-интерферона, он практически не выходит в лимфу и кровяное русло, являясь по сути местным интерфероном.

γ-интерферон-кислотолабильный белок (масса 130-150 тыс. Д) представляет собой интерлейкин, в функции которого входит стимуляция ряда других интерлейкинов, усиливающих передачу информации с макрофагов на Т-лимфоциты в процессе стимуляции иммуногенеза. В связи с этим биологические функции этого типа интерферона весьма многообразны, включая антивирусное и антимикробное действие, антионкогенный эффект, антителостимулирующий эффект, действие на клеточный рост и дифференцировку.

В системе мать-плацента-плод интерфероны вырабатываются организмом матери, плодом и последом. Интерфероны, синтезируемые в организме матери имеют свойства, и α, β и γ. Их уровни могут изменяться в зависимости от инфекции, переносимой женщиной во время беременности. Они выполняют защитную функцию. Альфа и бета интерфероны, имеющие низкую молекулярную массу, все же не проникают через неповрежденный плацентарный барьер. Вероятно, это связано с его избирательной проницаемостью для интерферонов, которые являются антагонистами гормона роста. Не исключено, что малый вес плодов, страдающих внутриутробными инфекциями, в какой-то мере обусловлен и тормозящим воздействием интерферона.

В то же время синтез гамма-интерферона в организме матери задержан в связи с его более выраженным по сравнению с α-интерфероном эффектом на Т-киллеры, в том числе их способность усиливать реакцию иммунного отторжения в системе свой - чужой.

Интерфероны синтезируются также клетками плаценты. В ткани плаценты определяются три различных по своим свойствам типа интерферонов: α, γ и особый плацентарный интерферон. Установлено, что присутствие интерферонов в плаценте связано с имеющимся в ней инфекционным процессом, в первую очередь обусловленным вирусами и другими возбудителями, для которых характерно внутриклеточное размножение (микоплазмы, хламидии).

В литературе имеется лишь небольшое число работ, указывающих на наличие интерферона в плаценте. Прежде всего это экспериментальные работы на мышах и крысах, в которых прослежено наличие α-интерферона в различные сроки беременности. Однако, сведения о его роли в барьерной функции органа практически отсутствуют.

В отдельных исследованиях показана способность α-интерферона защитить плод от внутриутробной герпетической инфекции (Zdravkovic M. et al., 1997).

Осознание противоречий трансплантационного иммунитета в системе мать - плод важно в научном и практическом отношении- Оно выводит иммунологию и иммуногенетику на понимание механизмов формирования естественной толерантности, которое, по- видимому, представит собой столь же значительное фундаментальное положение, как и понимание механизмов создания искусственной толерантности.

Нарушение противоречивой взаимосвязи мать - плод при патологически протекающей беременности имеет клинические последствия и потому подводит к практическим аппликациям, вытекающим из проблемы. Знакомя читателя с данным направлением как: с одной из перспектив развития клинической иммуногенетики, мы имели в виду, что в отечественной литературе недавно опубликованы обзорные материалы [Шевелев А. С., 1978; Головистиков И. Н., 1979] по разбираемому вопросу, поэтому даем сжатое изложение только его узловых моментов.

8.2.1. Фактология и гипотезы о причинах неотторгаемости плода

Значительное количество работ посвящено исследованию иммунокомпетентности лимфоцитов материнского типа, так как логично было предположить, что они теряют свою функциональную активность по отношению к антигенным детерминантам, кодируемым отцовским гаплотипом,

В-лимфоциТы матери способны к иммунизации против антигенных детерминант плода, что доказывается наличием HLA-анител разного спектра в крови беременных женщин (см. 3.1. и 4.1).

Большинство авторов утверждают, что функциональные возможности лимфоцитов матери к иммунной реакции in vitro не изменены или даже повышены. Однако A. Goldhofer и сотр. (1977) и P. Poskitt с соавт. (1977) не установили различий в реакции на митогены между лимфоцитами беременных и небеременных женщин. В опытах S. Birkeland и К. Kristoffersen (1980) MLC-реакция лимфоцитов матери, стимулированных клетками отца, росла с увеличением сроков беременности, снижалась во время родов и вновь возрастала после них. Подобный же характер имела и реакция на лимфоциты ребенка или на любые аллогенные лимфоциты.

К. Chardonnens и М. Jeannet (1980) сообщили, что лимфоциты матери в условиях in vitro развивали реакции клеточно-опосредованного лимфолизиса против клеток плода.

Однако очевидно, что в организме беременной женщины существуют механизмы, препятствующие в условиях in vivo инициации, иммунных реакций или их реализации.

Первые предположения, рассматривавшие эти механизмы, на органном уровне, оказались малопродуктивными.

Гипотеза о матке как об иммунологически привилегированном органе, не способном отвечать отторжением на трансплантат, была опровергнута A. Beer и R. Billingham, показавшими, что здоровая не беременная матка может осуществлять распознавание и иммунологический ответ на аллогенный трансплантат. Неотторжение сперматозоидов и их нормальная функциональная активность могут объясняться наличием высокомолекулярного неспецифического иммуносупрессивного фактора семени .

Оказалось несостоятельным представление о плаценте как местном механическом барьере, не пропускающем иммунокомпетентные клетки, так как лимфоциты матери и плода, так же как некоторые белки, проникают через плаценту, вызывая сенсибилизацию к антигенам гистосовместимости (см. 3.1).

Более повезло гипотезе, которая пытается объяснить отсутствие выраженного иммунологического конфликта между матерью и плодом особыми отношениями, возникающими в пограничной зоне, которой является плацента, и ее слоях "фетоплацентарная неиммуногенность.

Чрезвычайно важен вопрос о выраженности антигенов гистосовместимости на мембране трофобласта, которая является непосредственной границей раздела системы мать - плод и в первую очередь может быть атакована иммунокомпетентными клетками материнского организма.

В исследованиях последних лет было показано, что HLA-антигены отсутствуют на клетках трофобласта .

Плотность β 2 -мнкроглобулина (β 2 m) на клетках трофобласта вставляет лишь 5% от плотности на лимфоцитах селезенки [Веег А., Billingham R., 1978]. Отсутствием HLA-антигенов можно объяснить нераспознавание и неотторжение матерью попавших в кровоток клеток трофобласта, которые приобретают способность к злокачественной пролиферации (хорионэпителиома) . В то же время трофобласт не является иммунологически нейтральным. P. Taylor и Н. Hancock (1975) показали; что лимфоциты матери могут in-vitro сенсибилизироваться и развйвать реакцию против клеток трофобласта, даже без обработки этих клеток ферментами.

Следовательно, первый фактор, снижающий инициацию иммунологической активности иммунокомпетентных клеток матери против "чужих" детерминант плода, - это отсутствие или крайне низкая концентрация HLA-антигенов в трофобласте, т. е. "в контрольной защитной полосе" на границе системы мать - плод.

Второй механизм, по-видимому, связан с активной адсорбцией самой плацентой HLA-антител, возникающих за счет лимфоцитов плода, проникающих через плаценту и сохраняющих свою иммуногенность. Было показано, что HLA-антитела, направленные к плоду, отсутствуют в крови пупочного канатика, но встречаются в элюатах плаценты . HLA-антитела и иммуноглобулины к фетальным антигенам адсорбируются, возможно, на клетках мезенхимальной стромы ворсин хориона, несущих HLA-антигены и Fc-рецепторы и богатых микроглобулином β 2 , но не достигают тканей плода. Редкие случаи попадания HLA-антител в кровоток плода могут, вероятно, приводить к развитию неонатальной тромбоцитопении .

Недавно К. Chardonnens, M. Jeannet (1980) сообщили о нахождении в сыворотке плода антител, направленных против лимфоцитов матери, однако и эта активность "погашается" при нормальной беременности, по-видимому, через плаценту.

Открытие клеточных и гуморальных механизмов супрессии [Петров Р. В. (ред.), 1978] повлекло за собой гипотезу о том, что нормальная иммунокомпетентность и функциональная активность лимфоцитов матери подавляются супрессорными факторами или матери, или плода. Эти предположения имеют под собой фактическую почву. О. Olding и A. Oldstone (1976) сообщили, что Т-лимфоциты пупочного канатика ингибируют ответ материнских лимфоцитов на ФГА. С другой стороны, имеются данные, что материнские лимфоциты супрессируют in vitro киллерную активность клеток 3-го партнера против клеток отца в среднем на 40% .

О включении клеток-супрессоров в иммунологические механизмы беременности свидетельствуют данные И. М. Грязновой и Т. В. Златовратской (1980) об активации в 3-м триместре беременности клеток-супрессоров у рожениц с поздними токсикозами, выраженной более интенсивно, чем при нормально протекающих родах.

Наиболее продуктивной оказалось направление, связанное С поисками гуморальных супрессируюЩих факторов. Еще в 1973 г. А. van Leeuwen и сотр. обнаружили в сыворотке беременных женщин факторы, ингибирующие MLC-реакцию (см. 1.4.4). В. Bissenden и соавт. (1980) нашли неспецифический блокирующий реакцию в MLC фактор(ы), появляющийся в сыворотке беременных на 29-й неделе и достигающий пика активности на 38-й неделе беременности. Е. Hepva и A. Tiilikainen (1977), сравнивая группы женщин с 1 - 2 беременностями и с 6 и более беременностями, у многобеременных выявили сыворотки, которые более чем в 2 раза снижали интенсивность реакции в MLC, где лимфоциты матери отвечали на. лимфоциты отца; сыворотки же 1-й группы не обладали таким сильным эффектом. Угнетающее действие сыворотки беременных на клеточные реакции заметили и другие исследователи . При этом оказалось, что значительными MLC-ингибирующими свойствами (против лимфоцитов мужа) обладают примерно 50% сывороток у беременных женщин . По мнению авторов, ингибиция происходит за счет LD- и SD-антител. Разрабатывая иммунохимическую природу блокирующих факторов, W. Faulk с соавт. описали IgG, выделенный из трофобласта и угнетавший реактивность лимфоцитов на митогены и в MLC. Однако этот IgG не был направлен против антигенов HLA отца. P. Taylor и A. Hancock (1975) удалось показать присутствие в сыворотке беременных IgG, блокировавшего цитотоксическую активность лимфоцитов матери против клеток, трофобласта. Клинические наблюдения показали, что IgG отсутствует в сыворотке женщин с самопроизвольными выкидышами . R. Rocklin (1976) описывает случай появления сывороточного IgG у одной из таких женщин после нормальной беременности и родов; R. Lawrence с соавт. (1980) предполагают, что мать активно продуцирует IgG против невыявленного еще специфического антигена трофобласта, не связанного, возможно, с МНС.

На сегодняшний день из анализа работ по взаимоотношениям: внутри системы мать - плод следуют три общих положения:

1 . Иммунологическая компетентность материнских клеток по отношению к антигенам мужа не потеряна, а следовательно, не потеряна она и по отношению к антигенам плода.

2 . Открыты немногочисленные факторы, способные ингибировать активность клеток матери, в частности в MLC-реакции, на cтимvляцию лимфоцитами мужа или плода.

3 . Есть фактические данные, позволяющие считать, что "пограничная зона" между матерью и плодом в виде трофобласта лишена антигенных детерминат HLA и потому препятствует механизмам распознавания, необходимым для запуска реакций отторжения; плацента же в целом способна адсорбировать HLA-антитела, как направленные к антигенным детерминантам плода, так, по-видимому, и в обратном направлении.

Как следует из этих заключений, "загадка беременности" до сих пор остается неразгаданной, завеса над этим таинственным и в высшей степени обычным явлением едва лишь приоткрыта. Рассматривать ли плод истинным "трансплантатом" или считать его "просто плодом" - во всех случаях он остается живой развивающейся тканью, несущей генетически чужеродные детерминанты.

Сложность и пока необъяснимость механизмов, обеспечивающих, как правило, бесконфликтное существование плода в организме матери, породили попытки построить рабочие гипотезы, суммирующие сегодняшний экспериментальный и научный уровень значений о разбираемом процессе. По-видимому, наиболее логичная концепция предложена W. Faulk ; она объединяет механизмы аллогенной стимуляции и их "усиления" (enhancement) при беременности (рис. 37).

Из клеток синцитиотрофобласта автором выделен растворимый белок, имеющий две антигенные детерминанты - ТА1 и ТА2. ТА1 присутствует на трофобласте и некоторых культивируемых клеточных линиях, ТА2 - на трофобласте, на лейкоцитах, фибробластах и клетках плацентарного эпителия. Как считают авторы, ТА1 - носитель, ТА2 - гаптен. Предполагается, что при нормальной беременности развивается иммунный ответ на ТА2, приводящий к выработке enhancement-антител, блокирующих реакцию на ТА1. Реакция на ТА2 характерна для плацентарного отторжения.

При отсутствии, опосредованного Т-клетками ответа против носителя ТА1 необходимо одновременное выполнение двух условий: аллогенной стимуляции и реагирующих против своих антигенов В-клеток.

Аллогенная стимуляции обеспечивается попаданием клеток трофобласта в кровоток матери, которое доказано клинически (при ^образовании хорионэпителиомы). Существование реагирующих против своих антигенов В-клеток показано для некоторых обычных cостояний, например при системной красной волчанке . Отсутствие одного из условий приводит к распознаванию ТА1 и к аборту.

Исходя из этой концепции, ряд авторов связывают причину невынашиваемости при произвольных выкидышах со слабым распознаванием (низкий ответ в MLC) лимфоцитами женщины антигенных детерминант мужа и, следовательно, отсутствием "пускового" механизма в этой схеме . При генетической идентичности пар по HLA частота абортов повышается . Возможно, что при браке между партнерами, имеющими сходные антигены, яйцо после имплантации не может запустить механизм усиления, что приводит к отторжению .

Сложная гипотеза W. Faulk, несомненно, объясняет ряд явлений при нормальной и патологически протекающей беременности, однако ряд ее положений пока недостаточно проверен.

8.2.2. HLA-комплекс и осложненная беременность

Имеется другой, чисто клинический, аспект иммуногенетики взаимоотношений мать - плод, касающийся осложнений беременности, возникающих на основе продуктов активности HLA-комплекса.

Попытка выявить зависимость между фенотипом HLA и возникновением осложненных беременностей не дала позитивного или определенного результата . Однако, по-видимому, одно из осложнений - преэклампсия - имеет взаимосвязь с HLA-комплексом. Тяжелая преэклампсия чаще развивается у гомозиготных по HLA женщин . Лимфоциты женщин в состоянии преэклампсии менее реактивны в MLC-реакции с лимфоцитами мужа, чем лимфоциты женщин с нормально протекающей беременностью , а при тяжелой преэклампсии снижена продукция HLA-антител .

Однако если наличие HLA-антител есть фактор для матери, снижающий риск развития преэклампсии, то в отношении плода его роль скорее отрицательна, имея в виду давние наблюдения о том, что у матерей, имеющих высокие титры HLA-антител, чаще рождаются дети с врожденными аномалиями развития.

Детальное изучение роли антител, возникающих при беременности, их спектра, авидности, блокирующих характеристик, по- видимому, составит в ближайшие годы один из главных векторов Развития данного направления и явится основой для понимания Как механизмов естественной толерантности, так и путей предотвращения осложнений беременности.

Заканчивая труд, мы хотели ещё раз обратить внимание на те перспективные направления, которые пока известны лишь в форме исходного феномена, но представляют собой базу для развития новых ветвей клинической иммуногенетики. Назовем главные из них:

1 . Гипотеза о гене иммунного ответа у человека, существование которого убедительно постулировано, который, однако, пока не доказан безусловно и не картирован.

2 . Учение об иммунохимической структуре продуктов генов большой системы гистосовместимости; уже сейчас ясно, что антигены, являющиеся продуктами функциональной активности HLA-генов, принадлежат к различным "классам" и образуют на клеточной. мембране многофункциональную мозаику; один класс хорошо известен как;антигены гистосовместимости, присутствующие на всех ядерных клетках организма; другой класс, обнаруживаясь только на В-лимфОцитах, видимо, регулирует иммунный ответ через хелперное и супрессорное воздействие; возможно, существуют детерминанты, играющие важную роль в противоинфекционной защите.

3 . Концепция об определенном типе (статусе) иммунологической реактивности - "отвечающем" или "неотвечающем" типе - определяемом по характеру иммуногенетических феноменов, из которых, по-видимому, наиболее значимыми окажутся феномены распознавания и киллинга.

Дальнейшее развитие клинической иммуногенетики представляет реальную базу как для фундаментальных научных открытий, так и для серьезных клинических аппликаций.

Иммунология репродукции занимается изучением иммунных механизмов, участвующих в развитии половых клеток мужчин и женщин, оплодотворении, беременности, родах, послеродовом периоде, а также при гинекологических заболеваниях.

В первые недели беременности происходит перестройка иммунной системы матери и формирования механизмов адаптации к присутствию развивающего в утробе организма.

Несмотря на то, что эмбрион развивается из яйцеклетки- клетки репродуктивной системы женщины, после оплодотворения генетический код будущего организма состоит из комбинации ДНК матери и отца и является уникальным. Клетки будущего организма продуцируют собственные белки и иммунные агенты, которые могут взаимодействовать с иммунной системой матери как непосредственно на ранних этапах, так и через гемато-плацентарный барьер после формирования детского места (плаценты).

Во время беременности и раннего послеродового периода изменяется как количественный, так и качественный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови. С начала беременности и в течение всего срока беременности абсолютное количество Т-лимфоцитов и их основных разновидностей (CD4 и CD8) уменьшается. В послеродовом периоде количество T-лимфоцитов в крови повышается. Эти изменения отражают общую картину изменений иммунной системы в организме матери во время беременности.

Однако говорить о беременности как об иммунодефицитном состоянии вряд ли возможно. Поскольку, несмотря на состояние подавления активности клеток иммунного ответа женщины к клеткам плода, у беременной сохранен динамический антиген-специфический иммунный ответ T-лимфоцитов, которые отвечают за клеточное звено иммунного ответа. Большое число пролиферирующих T-лимфоцитов в крови беременной женщины четко определяется уже на 9-10 неделе после зачатия. Эти изменения достигают максимума во втором триместре беременности. После 30 недель беременности почти все пролиферировавшие клетки исчезают. К моменту родов уровень Т-лимфоцитов возвращается к нормальным значениям.

Доказано, что Т-лимфоциты матери распознают антигены плода. Этот антиген-специфический иммунный ответ на отцовские антигены приводит к увеличению количества и накоплению определенных видов T-лимфоцитов. Во время беременности происходит «обучение» T-лимфоцитов матери к унаследованным от отца антигенам тканевой совместимости.

Во время беременности в матке содержится большое количество и других клеток, отвечающих за неспецифический иммунный ответ - макрофагов, располагающихся в эндометрии и миометрии. Их количество регулируется гормонами яичников. Макрофаги содержат рецепторы к эстрогенам- женским половым гормонам, также матка выделяет специальные вещества, которые способствуют миграции макрофагов в область детского места.

Хорошо известна продукция антител против антигенов отца во время беременности. При нормальном развитии беременности отцовские антигены, циркулирующие в крови иммунокомплексы с отцовскими антигенами и свободные антитела к отцовским антигенам определяются с ранних сроков беременности. Иммунный ответ матери направлен против некоторых, но не против всех несовпадающих тканевых антигенов плода. Роль антител, направленных против отцовских антигенов, в иммунном гомеостазе при беременности до сих пор до конца не ясна. Есть данные, что женщины, совместимые с мужем по тканевым антигенам, не вырабатывают достаточного количества антител к антигенам плода и страдают привычным невынашиванием беременности. Иммунизация таких женщин отцовскими Т и B-лимфоцитами с последующим появлением антител к тканевым антигенам мужа приводит к восстановлению фертильности и рождению доношенных детей.

В настоящее время предполагаются следующие механизмы защитного действия антител к антигенам плаценты при беременности:

1. Подавление клеточно-зависимого иммунитета.

2. Подавление цитотоксичности клеток-киллеров.

3. Поддержка роста и дифференцировки плаценты за счет выработки специфических гормонов.

4. Улучшение симптомов аутоиммунных заболеваний.

5. Развитие противовирусной защиты плода, в частности против ВИЧ-инфекции.

Было обнаружено несколько белковых молекул, подавляющих выработку клетками-киллерами фактора некроза опухоли (ТНФ), который может повреждать плаценту. Спермин, фактор, в больших количествах присутствующий в плацентарной жидкости, противодействует иммунному ответу матери, подавляя продукцию ТНФ и других провоспалительных белков. Было показано, что для подавления выработки ТНФ спермином необходим еще один ко-фактор, гликопротеин плазмы плода фетуин. Уровни обоих белков в околоплодных водах и в крови плода достаточно велики, а соотношение их оптимально для эффективного подавления секреции ТНФ. Фактор ранней беременности (EPF) тоже, по всей видимости, является иммуномодулирующим протеином. EPF является низкомолекулярным белком, который вырабатывается живыми эмбрионами до имплантации. Он появляется в сыворотке крови беременных женщин через 48 часов после оплодотворения, обладает иммуносупрессивным действием и не обнаруживается в случае гибели оплодотворенного яйца. Это чувствительный маркер, отражающий жизнеспособность зародыша.

Подводя итог анализу развития иммунологических взаимоотношений между матерью и плодом, можно сказать следующее. Трофобласт - эмбриональный листок из которого впоследствии развивается плацента- пролиферирует, внедряется в ткани матки и поступает в кровоток матери. В результате этого образуются антиотцовские антитела, которые фиксируются на плаценте. Они обладают иммунотропным действием, блокируя эфферентное звено иммунного ответа на местном уровне. Плацента становится иммунологически привилегированной тканью. Трофобласт выступает также в роли иммуносорбента, связывая антитела, являющиеся иммунорегуляторами, и устанавливая иммунный камуфляж, блокирующий эфферентное звено иммунного ответа. У женщин с привычным невынашиванием беременности, с бесплодием неясного генеза, с неоднократными неудачными попытками ЭКО, иммунопротективное действие трофобласта не включается полностью, что приводит к инициации клеточного и гуморального иммунного ответа против беременности.

Супрессия специфического звена иммунного ответа матери при беременности не просто сопровождается, но и компенсируется активацией системы неспецифического иммунитета. Это означает, что при беременности возникает новое уникальное равновесное состояние между специфическим и неспецифическим иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунной адаптации матери становится не лимфоцит, но моноцит.

Активация системы естественного иммунитета во время беременности обеспечивает эффективную защиту организма от большинства бактериальных инфекций. Однако этого часто бывает недостаточно для элиминации внутриклеточных возбудителей, таких как листерии или вирусы. Поэтому вирусные инфекции во время беременности могут протекать тяжелее, чем вне беременности. Гиперактивация системы естественного иммунитета во время беременности может служить одним из факторов развития таких нарушений, как невынашивание беременности и нефропатия беременных (системная эндотелиальная дисфункция).

Антифосфолипидный синдром (АФС) является одной из причин привычного невынашивания беременности. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологических мембран, поэтому появление антифосфолипидных антител может расстроить функцию клеток, стать причиной развития воспалительной реакции, вызвать нарушения свертывания крови. Антифосфолипидные антитела обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности. Частота АФС повышается на 15% с каждым следующим выкидышем. Таким образом, АФС является не только причиной, но и осложнением привычного невынашивания беременности. Повышение титра антинуклеарных антител обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности и у 50% женщин с бесплодием и неудачей ЭКО. Антитела к ДНК могут быть направлены против ДНК, полинуклеотидов и гистонов.

Известно, что развитие аутоиммунного тиреоидита может быть связано с аутоиммунным ответом на тиреоглобулин, транспортным белком, переправляющим гормоны щитовидной железы в кровь. На следующем этапе заболевания могут поражаться митохондрии клеток щитовидной железы, что сопровождается появлением антител к тиреоидной пероксидазе, а иногда и к микросомальному тиреоидному антигену. Далее следует включение в аутоиммунный процесс улеток специфицеского иммунного ответа. Считается, что именно повышение уровня этих клеток и является решающим фактором запуска реакций отторжения беременности при аутоиммунных процессах щитовидной железы.

Из гинекологических заболеваний к развитию иммунологических нарушений часто приводят хронические воспалительные заболевания, генитальные инфекции и эндометриоз. Часто бывает трудно выделить первичный фактор нарушений: являются ли гинекологические заболевания следствием иммунодефицитного состояния, или наоборот.

Также важным этапом являеься исследование тканевых антигенов супругов на совместимость, что также нередо является прининой первичного невынашивания беременности.

Методы лечебных воздействий при иммунологических нарушениях репродуктивной функции зависят от характера нарушений, степени нарушений и общего состояния женщины.

Наиболее эффективно проведение лечения в три этапа:

1.Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний.

2.Подготовка к беременности.

3.Лечение во время беременности.

Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний направлено на устранение иммунодефицитного состояния, выявленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных заболеваний половых органов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и влагалища, проведение общеукрепляющего лечения и психологической реабилитации. Наиболее успешным лечение невынашивания беременности бывает тогда, когда иммунологическая подготовка к беременности начинается как минимум за месяц до прекращения предохранения.

При наличии антифосфолипидного синдрома лечение обычно начинают с низких доз нестероидных противоспалительных препаратов, начатое за месяц до отмены контрацепции. В дальнейшем к этому лечению может присоединяться назначение препаратов гепаринового ряда (с 6-го дня следующего после начала предыдущего этапа терапии) и внутривенного введения иммуноглобулинов. Дозы и выбор препаратов должны быть строго индивидуальны. Чем больше выкидышей было в анамнезе, тем дозировка препаратов будет больше, и тем больше будет количество компонентов лечения.

При наличии анти-ДНК и антитиреоидных антител ведущая роль в подготовке к беременности принажлежит внутривенному капельному введению иммуноглобулинов. Следует учитывать тот факт, что период полужизни иммуноглобулинов составляет около 25 дней, поэтому инфузии проводятся с раз в месяц (как правило, от 1 до 3 капельниц в месяц). Дозировка препаратов подбирается индивидуально. Наиболее эффективным бывает насыщение организма иммуноглобулинами на начальном этапе, и поддерживающая терапия (раз в месяц) в дальнейшем.

При иммунных формах невынашивания, связанных с иммнологической несовместимостью тканевых антигенов партнеров и при повышении активности B-клеток имеет иммунизация женщины лимфоцитами мужа. При значительной степени совпадения генотипа супругов по тканевым антигенам может быть рекомендовано проведение иммунизации пациентки донорскими лимфоцитами. Через 3-4 недели после иммунизации лимфоцитами желательно исследование крови жены на анти-тканевые антитела. В некоторых случаях, особенно при значительном повышении уровня B-клеток, иммунизация лимфоцитами может проводиться каждые 5-7 недель вплоть до 10 недели беременности.

После наступления беременности продолжается поддерживающая терапия. Женщины, начавшие иммуннотерапию уже после наступления беременности имеют риск выкидыша в 2-3 раза больший по сравнению с теми женщинами, подготовка к беременности которых была начата своевременно. Дозы и препараты после наступления беременности подбираются индивидуально. Независимо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет периодическое проведение исследования количественны показателей перефирической крови и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.